Neuverkabelung des Stoffwechsels bei Krebsmetastasen
Während der Tumorentstehung und der metastatischen Progression werden Krebszellen einer metabolischen Umverkabelung unterzogen, um sich an strenge Mikroumgebungen anzupassen. Solche metabolischen Veränderungen können durch mehrere onkogene Wege gesteuert werden, wie den PI3K / AKT-Weg, der häufig bei Brustkrebs aktiviert wird. Diese Assoziierung von Metastasen und metabolischen Veränderungen stellt ein einzigartiges Fenster für therapeutisches Targeting dar. Das EU-finanzierte METABBC-Projekt (Metabolic switch during mutant-PI3K-induced breast tumorigenesis and metastasis) nutzte einzigartige in vivo Brustkrebsmodelle, die durch mutierte PI3K induziert wurden, um metabolische Regulatoren der Brustkrebs-Metastase zu identifizieren. Forscher führten eine Genexpressionsanalyse durch, um Proteine zu identifizieren, die in normalen und neoplastischen Brustzellpopulationen mit Stammzellaktivität angetroffen werden. Ihr Hauptergebnis war die Identifizierung eines Kandidatengens, das speziell in basalem Brustkrebs exprimiert wird, aber bei luminalem Brustkrebs abwesend ist. Funktionsverluststudien wiesen auf die Rolle dieses Gens bei der Erhaltung des Krebs-Stammzell-Phänotyps hin. Zellen, denen dieses Enzym fehlt, wiesen zusätzlich eine geringere Tumorinitiierungskapazität und eine reduzierte Fähigkeit auf, in Tumorballen zu wachsen. Darüber hinaus führte die Herabregulation der Expression dieses Enzyms im basalen Subtyp des Brustkrebs nicht nur zur Reduktion der basalen / mesenchymalen Marker, sondern erhöhte auch die Luminalmarker. Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass dieses Enzym einen neuartigen metabolischen Regulator der Stammzellpopulation sowohl in der normalen als auch in der neoplastischen Brustdrüse darstellt. In einem anderen Teil des Projekts untersuchten die Wissenschaftler über 200 metabolische Regulatoren mithilfe der RNAi-Technologie in einer Brustkrebszelllinie, die eine PI3K-Mutation beherbergt. Durch die Vermehrung der Zellen in serumfreien Bedingungen wurden sie nach Gene ausgewählt, die für die Selbsterneuerungskapazität dieser Zellen schädlich waren. In einem anderen Ansatz verglich das Konsortium das metabolische Profil von Brustkrebsmetastasen bei Mäusen. Sie entdeckten, dass das Genexpressionsmuster von Metastasen von ihrer Lage abhängig ist und sie unterstützen damit die Begründung, dass sich metastatische Zellen an ihre neue Umgebung anpassen. Das METABBC-Projekt hat spezifische metabolische Regulatoren identifiziert, die für die Anpassung des Brustkrebses an metastatische Standorte essentiell sind. Diese Moleküle stellen neue Biomarker dar, die auch therapeutisch gegen metastasierenden Brustkrebs genutzt werden könnten.
Schlüsselbegriffe
Metastasierung, Brustkrebs, PI3K, METABBC, Stoffwechselregler
