De nouveaux médicaments contre les maladies tropicales parasites négligées
Les partenaires du projet A-PARADDISE ont ainsi obtenu de nombreuses données qui seront utiles dans le développement de médicaments contre les maladies tropicales négligées et particulièrement la leishmaniose, la maladie de Chagas, le paludisme ou la schistosomiase. Ces pathologies infectent des millions de personnes sur la planète et représentent un fardeau économique majeur, alimenté par une pauvreté qui lui est souvent associée. En ciblant leurs mécanismes épigénétiques, l'équipe d'A-PARADDISE a pu identifier toutes les enzymes modifiant les histones des parasites. Des différences significatives par rapport à leurs homologues enzymatiques humaines, en particulier au niveau de la cavité catalytique, sont susceptibles de permettre le développement d'inhibiteurs sélectifs et donc de médicaments potentiels. L'étude des transcriptomes a permis d'identifier les signatures d'expression génétique parasitaires après inhibition sélective des enzymes modifiant les histones. L'inactivation de gènes par knock-out sur le parasite de la maladie de Chagas a permis de révéler quant à elle, deux histones désacétylases (HDAC) et une méthyltransférase essentielles à la survie et la croissance du parasite. Après ingénierie complète, deux enzymes modifiant les histones de T. cruzi, ont été produites sous forme d'enzymes actives. L'une d'entre elle a déjà été soumise à l'European Lead Factory (ELF) pour un criblage haut débit de nouveaux inhibiteurs. Les chercheurs ont par ailleurs produit une méthyltransférase active et cristallisée de Schistosoma mansoni (S. mansoni). Pour résumer, les chercheurs ont synthétisé des inhibiteurs de la HDAC8 de S. mansoni qu'ils ont optimisé par screening biologique et ainsi généré des molécules possédant une sélectivité accrue et une plus grande activité contre le parasite in vitro. Sur les plus de 500 inhibiteurs d'HME testés, les partenaires du projet ont identifié environ 100 candidats potentiels. Des études de pharmacocinétique et de toxicité ont été réalisées sur les molécules les plus prometteuses et des tests in vivo ont permis d'étudier leur impact in vivo sur des modèles murins d'une infection par le Plasmodium, T. cruzi ou S. mansoni. Trois composés présentant une activité in vivo significative ont été identifiés jusqu'à présent et des essais sont encore en cours pour plusieurs autres de ces molécules. Les activités de recherche du projet A-PARADDISE valident ainsi la stratégie de criblage des processus épigénétiques parasites pour le développement de nouveaux médicaments. Les composés déjà identifiés et le dépistage de la désacétylase de T. cruzi via ELF pourront déboucher sur plusieurs projets collaboratifs avec des partenaires de l'industrie pharmaceutique.
Mots‑clés
NTDs, A-PARADDISE, épigénétique, HME, T. cruzi, S. mansoni
