Fármacos nuevos para combatir las enfermedades tropicales desatendidas provocadas por parásitos
El proyecto proporcionó datos valiosos para el proceso de desarrollo de fármacos para diversas ETD, concretamente para la leishmaniasis, el mal de Chagas, la malaria y la esquistosomiasis. Estas enfermedades afectan a millones de personas en todo el mundo y constituyen una importante carga económica agravada por las condiciones de pobreza relacionadas con las mismas. Centrándose en el estudio de los mecanismos epigenéticos, el equipo de A-PARADDISE identificó todas las enzimas modificadoras de histonas (EMH) en los parásitos estudiados. La comparación de estas EMH con sus homólogos humanos permitió detectar diferencias significativas, especialmente en el dominio catalítico, lo que podría favorecer el desarrollo de inhibidores específicos como fármacos candidato. Los estudios transcriptómicos permitieron identificar perfiles de expresión génica en los parásitos tras la inhibición selectiva de las EMH. Los estudios de supresión génica en el parásito responsable de provocar la enfermedad de Chagas, Trypanosoma cruzi, ayudaron a identificar dos histonas deacetilasas (HDAC) y una metiltransferasas, enzimas esenciales para el crecimiento y la supervivencia de este parásito. Tras un arduo proceso de ingeniería de proteínas, se ha logrado producir como enzimas activas dos EMH de T. cruzi. Unas de ellas ha sido enviada a la ELF (European Lead Factory) para su cribado de alto rendimiento. Además, se ha producido una metiltransferasa de Schistosoma mansoni como enzima activa y, además, se ha logrado obtener su estructura cristalina. Para la enzima HDAC8, que tiene un papel fundamental en la supervivencia y el crecimiento de S. mansoni, se llevó a cabo una optimización bioguiada del inhibidor, lo que proporcionó compuestos con una mayor selectividad y eficacia frente al parásito in vitro. De los más de quinientos compuestos cribados empleando inhibidores de EMH, se identificaron mas de cien potenciales candidatos. Posteriormente, se llevaron a cabo estudios farmacocinéticos y de toxicidad con los candidatos más prometedores y se realizó un ensayo in vivo empleando modelos murinos para las infecciones provocadas por Plasmodium, T. cruzi y S. mansoni. Hasta el momento, se han identificado tres compuestos que exhiben una potente actividad in vivo y, actualmente, se están evaluando toda una plétora de compuestos adicionales. En conjunto, las actividades de investigación del proyecto A-PARADDISE han permitido validar la estrategia dirigida de manera específica contra los procesos epigenéticos de los parásitos, que podría constituir un método muy utilidad para el desarrollo de nuevos fármacos. Los compuestos ya identificados y el cribado de las HDAC de T. cruzi en la ELF podrían favorecer la puesta en marcha de proyectos de colaboración con socios de la industria farmacéutica.
Palabras clave
ETD, A-PARADDISE, epigenética, EMH, T. cruzi, S. mansoni
