Nowe leki na pasożytnicze zaniedbywane choroby tropikalne
Badacze uczestniczący w projekcie A-PARADDISE dostarczyli danych niezbędnych w procesie opracowywania leków na NDT, a w szczególności na leiszmaniozę, chorobę Chagasa, malarię i schistosomatozę. Choroby te dotykają milionów ludzi na całym świecie i stanowią znaczne obciążenie gospodarcze potęgowane przez związane z nimi ubóstwo. Koncentrując się na mechanizmach epigenetycznych, zespół projektu A-PARADDISE zidentyfikował wszystkie enzymy modyfikujące histony (HME) w organizmach pasożytów. Porównując je z ich odpowiednikami w organizmie człowieka, odkryto znaczące różnice widoczne szczególnie w miejscu katalitycznym, które z dużym prawdopodobieństwem umożliwią opracowanie selektywnych inhibitorów będących potencjalnymi lekami. Analiza transkryptomu pomogła wskazać u pasożytów sygnatury ekspresji genów po selektywnej inhibicji HME. Badania obejmujące wyłączenie określonych genów u świdrowca amerykańskiego (T. cruzi), pasożyta wywołującego chorobę Chagasa, umożliwiły odkrycie dwóch deacetylaz histonowych (HDAC) oraz metylotransferazy o kluczowym znaczeniu dla jego rozwoju i przeżywalności. W wyniku szeroko zakrojonych prac z dziedziny inżynierii białkowej opracowano dwa enzymy modyfikujące histony świdrowca amerykańskiego w postaci enzymów aktywnych. Jeden z nich został przesłany do europejskiego konsorcjum naukowego European Lead Factory (ELF) w celu przeprowadzenia wysokowydajnego badania przesiewowego. Co więcej, opracowano również metylotransferazę przywry żylnej (S. mansoni) w formie enzymu aktywnego, a następnie poddano ją procesowi krystalizacji. W przypadku HDAC8 o kluczowym znaczeniu dla przywry żylnej dokonano kierowanej biologicznie optymalizacji, dzięki której uzyskano związki o większej selektywności i skuteczności w walce przeciwko wspomnianym pasożytom in vitro. W grupie ponad 500 związków poddanych badaniom przesiewowym z wykorzystaniem inhibitorów HME zidentyfikowano ponad 100, które spełniają wymagane kryteria. Naukowcy wykonali badania farmakokinetyczne i badania toksyczności tych związków, które ich zdaniem wykazywały największy potencjał, a następnie przeprowadzili testy in vivo na mysich modelach zakażenia zarodźcem, świdrowcem amerykańskim i przywrą żylną. Jak dotąd odkryto trzy związki o znacznej aktywności in vivo, a szereg innych związków stał się przedmiotem dalszych badań. Prace badawcze przeprowadzone w ramach projektu A-PARADDISE pozwoliły zweryfikować obraną strategię, zgodnie z którą zachodzące u pasożytów procesy epigenetyczne mogą okazać się niezwykle cenne w procesie opracowywania leków. Zidentyfikowane już związki oraz wykonane przez ELF badania przesiewowe deacetylazy histonowej świdrowca amerykańskiego mogą zaowocować rozpoczęciem projektów z udziałem partnerów z branży farmaceutycznej.
Słowa kluczowe
NTD, A-PARADDISE, epigenetyka, HME, świdrowiec amerykański, przywra żylna
