Nuovi farmaci per le malattie tropicali parassitarie dimenticate
Il progetto A-PARADDISE ha fornito dati per la pipeline dello sviluppo di farmaci relativi a NTD, in particolare la leishmaniosi, la malattia di Chagas e la schistosomiasi. Si tratta di patologie che contagiano milioni di persone nel mondo e rappresentano un onere economico molto consistente, aggravato dallo stato di povertà associato. Puntando ai meccanismi epigenetici, il team A-PARADDISE ha identificato tutti gli enzimi modificanti gli istoni (HME) presenti nei parassiti. È probabile che differenze significative (in particolare nella tasca catalitica) rispetto ai rispettivi omologhi umani, consentiranno di sviluppare inibitori selettivi configurabili come candidati farmaci. Gli studi del trascrittoma hanno favorito l’identificazione di segnature dell’espressione genica nei parassiti, dopo un’inibizione selettiva di HME. Gli studi di knockout genico sul parassita della malattia di Chagas, vale a dire il Trypanosoma cruzi (T. cruzi), hanno rivelato due istoni deacetilasi (HDAC) e una metiltrasferasi, essenziali per la crescita e la sopravvivenza del parassita. Dopo una vasta attività di ingegneria delle proteine, sono stati prodotti due HME T. cruzi come enzimi attivi, uno dei quali è stato inviato all’European Lead Factory (ELF) per uno screening ad alta intensità di elaborazione. Inoltre, è stata anche prodotta come enzima attivo e poi cristallizzata una metiltrasferasi di Schistosoma mansoni (S. mansoni). Per l’essenziale HDAC8 dello S. mansoni, si è proceduto a ottimizzare un inibitore bioguidato, che ha prodotto composti con maggiore selettività e potenza rispetto al parassita in vitro. Tra gli oltre 500 composti sottoposti a screening mediante inibitori di HME, sono stati identificati oltre 100 hit (elementi rispondenti ai requisiti). Sono stati compiuti studi di farmacocinetica e tossicità sugli hit più promettenti e sono stati eseguiti test in vitro su modelli murini in relazione alle infezioni di Plasmodium, T. cruzi e S. mansoni. Finora sono stati identificati tre composti con attività significativa in vivo e sono in corso i test per vari altri composti. Le attività di ricerca del progetto A-PARADDISE hanno confermato la validità della strategia attraverso cui, prendendo a bersaglio i processi epigenetici dei parassiti, si potrebbero ottenere proficui esiti nello sviluppo dei farmaci. I composti già individuati e lo screening dell’HDAC del T. cruzi attraverso ELF potrebbero generare progetti in collaborazione con partner dell’industria farmaceutica.
Parole chiave
NTD, A-PARADDISE, epigenetico, HME, T. cruzi, S. mansoni
