Neue Arzneimittel gegen vernachlässigte parasitäre Tropenkrankheiten
Das Projekt A-PARADDISE hat Daten für die Arzneimittelentwicklungspipeline für vernachlässigte tropische Krankheiten, insbesondere Leishmaniose, Chagas-Krankheit, Malaria und Schistosomiasis bzw. Bilharziose, bereitgestellt. Mit diesen Krankheiten infizieren sich Millionen Menschen weltweit. Sie stellen eine große Belastung für die Wirtschaft dar, die durch die damit verbundene Armut noch verstärkt wird. Unter der Zielsetzung auf epigenetische Mechanismen identifizierte das A-PARADDISE-Team sämtliche histonmodifizierenden Enzyme (HMEs) in den Parasiten. Signifikante Unterschiede, insbesondere im katalytischen Pocket, gestatten im Vergleich zu ihren humanen Pendants wahrscheinlich die Entwicklung von selektiven Inhibitoren, die Kandidaten für Wirkstoffe sind. Transkriptomstudien unterstützten die Ermittlung von Genexpressionssignaturen bei Parasiten nach selektiver HME-Hemmung. Gen-Knockout-Studien am Parasiten der Chagas-Krankheit Parasit, Trypanosoma cruzi (T. cruzi), offenbarten zwei Histon-Deacetylasen (HDACs) und eine Methyltransferase, die für das Wachstum und Überleben des Parasiten unbedingt notwendig sind. Nach umfassendem Proteinengineering hat man zwei T. cruzi HMEs als aktive Enzyme erzeugt. Eines davon wurde bei der European Lead Factory (ELF) zum Hochdurchsatz-Screening eingereicht. Zudem ist eine Methyltransferase von Schistosoma mansoni (S. mansoni) als ein aktives Enzym hergestellt und kristallisiert worden. Für die grundlegende S. mansoni HDAC8 wurde eine biologisch gelenkte Inhibitoroptimierung durchgeführt, und diese ergab im Reagenzglas Präparate mit erhöhter Selektivität und Potenz gegen den Parasiten. Unter den mehr als 500 Verbindungen, die mit Hilfe von HME-Inhibitoren überprüft wurden, ermittelte man über 100 Treffer. An den vielversprechendsten Treffern wurden Pharmakokinetik- und Toxizitätsstudien durchgeführt und anhand von Mausmodellen für Plasmodium-, T. cruzi- und S. mansoni-Infektionen nahm man In-vivo-Versuche vor. Bislang konnten drei Verbindungen mit signifikanter In-vivo-Aktivität identifiziert weren. Für mehrere andere Präparate sind Versuche im Gange. Mit den Forschungsaktivitäten des A-PARADDISE-Projekts konnte die Strategie des Abzielens auf epigenetischen Prozesse der Parasiten als sehr ergiebig für die Arzneimittelentwicklung bestätigt werden. Die bereits identifizierten Verbindungen und das Screening der T. cruzi HDAC durch die ELF können sich zu gemeinsam durchgeführten Projekten mit Partnern aus der Pharmaindustrie entwickeln.
Schlüsselbegriffe
vernachlässigte tropische Krankheiten, NTDs, A-PARADDISE, epigenetisch, HME, T. cruzi, S. mansoni
