Die Macht des Chromosoms
Für eine exakte Zellteilung muss die genetische Information in der DNA gleichmäßig auf die beiden Tochterzellen aufgeteilt werden. Damit das passiert, wird das Chromatin mit der richtigen Größe, Flexibilität und Steifigkeit verdichtet. Überdies bleiben die Schwesterchromatiden aus der Replikation bis zum Beginn der Anaphase eng miteinander verbunden. Das Projekt CCC (Chromosome condensation and cohesion) hat untersucht, wie dynamische mitotische Chromosomen zusammengesetzt sind und auf welche Weise deren Morphologie zu verschiedenen Erscheinungsformen der Mitose beiträgt. Das Team verfolgte einen interdisziplinären Ansatz, in dem akute Proteininaktivierung, 4D-Lebendzellbildgebung und biophysikalisch-mathematische Ansätze kombiniert sind, um die Rolle der Chromosomenkondensation und der Schwesterchromatidkohäsion in den verschiedenen Erscheinungsbildern der mitotischen Wiedergabetreue zu bewerten. Unter Einsatz von Drosophila-Embryonen erkundete das Team die Aufgabe von Condensin-Proteinen bei der Aufrechterhaltung der Chromosomenstruktur. Ein TEV-Protease-Spaltungssystem wurde entwickelt, um Condensin-I-Systeme zu inaktivieren. Unerwarteterweise bewies die Lebendzellbildgebung, dass die Condensin-I-Inaktivierung eine Überkondensation der Chromosomenarme bewirkte, wenn sich die zuvor getrennten Schwesterchromatiden erneut umwanden und nicht trennen konnten. Resultat dessen war Aneuploidie, eine abnormale Anzahl von Chromosomen. In Zusammenarbeit mit dem Sullivan-Labor der Universität Kalifornien belegte das CCC-Projekt den Effekt der Akkumulation von ektopischem Heterochromatin, vermittelt durch eine Zunahme der Kohäsion bei perizentrischem Heterochromatin innerhalb der Chromosomenarme. Zusätzlich zur Identifizierung der veränderten Genexpression in benachbarten Genen ließ die Forschung erkennen, dass mitotische Fehler für die getrennten Chromatiden während der Anaphase und eine signifikante Chromosomendehnung verantwortlich sein können. Nach medizinischer Auffassung zeigen diese Erkenntnisse, auf welche Weise Chromosomenumlagerungen in ihrem Einfluss auf den Fortschritt der Mitose lawinenartig anwachsen und zusätzliche Fehler verursachen können. Bezeichnenderweise kann genau das zur Entwicklung von Krebs führen. Probleme mit bei der Mitose vorkommenden Chromosomenstrukturfehlern sollten den Kontrollmechanismus Spindle Assembly Checkpoint (SAC) auslösen, um die Mitose zu stoppen. Die Arbeit in Verbindung mit der Abteilung Biochemie der Universität Oxford hat ergeben, dass mehrere Feedback-Schleifen im Zusammenhang mit Cyclin-abhängiger Kinase 1 allmählich die Fehlerkorrektureffizienz in SAC aufgrund von Kohäsionsverlust beeinträchtigen. Will man Mitosedefekte und Ursachen für Aneuploidie verstehen, braucht man Erkenntnisse über das „aktive Chromosom“ sowie darüber, auf welche Weise die Chromosomenmorphologie die Mitose beeinflusst. Diese Auswirkungen umfassen nicht nur Änderungen in der Chromosomzahl, sondern auch Änderungen in der Länge der Chromatinregionen, was oftmals bei Krebszellen zu beobachten ist.
Schlüsselbegriffe
Chromosom, Segregation, CCC, Mitose, Zellteilung, Aneuploidie, Krebs
