La potenza del cromosoma
Per una divisione accurata della cellula, le informazioni genetiche nel DNA devono separarsi in modo uguale in due cellule figlie. Affinché questo meccanismo si realizzi, la cromatina si compatta secondo le corrette caratteristiche di dimensione, flessibilità e rigidezza. Inoltre, i cromatidi fratelli derivanti dalla replicazione restano strettamente associati tra loro fino all’inizio dell’anafase. Il progetto CCC (Chromosome condensation and cohesion) ha indagato sul modo con cui cromosomi mitotici dinamici si assemblano e su come la loro morfologia contribuisce a vari aspetti della mitosi. Il team ha adottato un approccio multidisciplinare, in una combinazione di inattivazione acuta delle proteine, acquisizione di immagini di cellule 4D-live e approcci biofisico-matematici, la fine di valutare il ruolo della condensazione di cromosomi e della coesione di cromatidi fratelli in vari aspetti di fedeltà mitotica. Servendosi di embrioni di Drosophila, il team ha indagato sul ruolo delle proteine condensine nel mantenimento della struttura del cromosoma. Per inattivare i sistemi di condensina I, è stato sviluppato un sistema di clivaggio della proteasi TEV. In modo imprevisto, l’acquisizione di immagini di cellule dal vivo ha dimostrato che l’inattivazione di condensina I causa sovra-condensazione delle braccia cromosomiche, quando i cromatidi fratelli precedentemente separatati si intrecciano di nuovo e non riescono a separarsi. Ne è risultata l’aneuploidia, ovvero un numero anomalo di cromosomi. In collaborazione con il laboratorio Sullivan dell’University of California, il progetto CCC ha evidenziato l’effetto di accumulazione di eterocromatina ectopica mediata da un aumento di coesione a livello di eterocromatina pericentrale all’interno delle braccia cromosomiche. Oltre a identificare l’espressione genica alterata nei geni vicini, la ricerca indica che gli errori mitotici possono rendere conto di cromatidi disgiunti durante l’anafase e un notevole allungamento del cromosoma. Da una prospettiva medica, queste conclusioni illustrano come la ridisposizione dei cromosomi può incrementare vertiginosamente la loro influenza sull’avanzamento della mitosi e produrre ulteriori errori. È significativo come tale fenomeno potrebbe condurre all’insorgenza di neoplasie. I problemi relativi agli errori strutturali del cromosoma implicati nella mitosi dovrebbero attivare il punto di controllo dell’assemblaggio del fuso (SAC) per arrestare la mitosi. Il lavoro svolto congiuntamente al Dipartimento di biochimica dell’University of Oxford ha ipotizzato che più cicli di controreazione che coinvolgono la chinasi 1 dipendente dalla ciclina compromettano gradualmente l’efficienza nella correzione di errori in SAC, a causa della perdita di coesione. Per comprendere i difetti mitotici e le cause di aneuploidia, è centrale capire il “cromosoma attivo” e il modo con cui la morfologia del cromosoma influenzi la mitosi. Tale condizione non influisce soltanto sulle variazioni nel numero di cromosomi, ma anche sulle modifiche di lunghezza di regione di cromatina, spesso osservate nelle cellule carcinomatose.
