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Substrate specificity, mechanism and biological roles of rhomboid intramembrane proteases

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Rivelato il meccanismo d’azione della proteasi romboide

Decifrare i meccanismi della funzione delle proteine richiede spesso informazioni strutturali sulla loro interazione con i leganti. Scienziati europei hanno lavorato a nuovi substrati e inibitori di proteasi romboide per mostrare il meccanismo catalitico di questi enzimi.

Ricerca di base

Le proteine della famiglia romboide della proteasi intermembranica sono conosciute per le loro importanti funzioni biologiche tra cui la segnalazione intracellulare, le dinamiche mitocondriali e l’invasione di parassiti eucarioti. Si sa poco però riguardo il meccanismo di funzionamento nei mammiferi e nei batteri nonostante i recenti dati sulle strutture cristalline delle proteasi intermembraniche procariotiche. Questo si deve principalmente alla mancanza di informazioni sui complessi romboidi del substrato della proteasi. Per far luce sulla funzione di questi enzimi, gli scienziati del progetto RHOMBOID SUBSTRATES hanno studiato i loro substrati naturali usando un misto di analisi avanzata della specificità del substrato, proteomica quantitativa e genetica. I substrati identificati hanno aiutato il consorzio a scoprire i meccanismi alla base della funzione biologica di certe proteasi romboidi nelle cellule epiteliali umane e in modelli batterici. Nuovi substrati aiutano a delineare il meccanismo d’azione del substrato romboide Il lavoro sulle proteasi romboidi di E.coli e B.subtilis ha rivelato che assicurano un controllo della qualità delle proteine della membrana, simile alla degradazione associata al reticolo endoplasmatico conosciuta dalle cellule eucariotiche. Per quanto riguarda le proteasi romboidi dei mammiferi, le attività si sono concentrate sull’RHBDL2, uno dei quattro enzimi omologhi conosciuti che si trovano nella via secretiva. L’RHBDL2 è localizzato nella membrana del plasma dove funge da secretasi catalizzando la proteolisi delle proteine transmembraniche della superficie della cellula. I ricercatori hanno usato la proteomica quantitativa per identificare il repertorio di substrati di RHBDL2. Hanno studiato varie nuove molecole che sono attaccate specificamente dall’RHBDL2, tra cui il recettore interleuchina-6, l’inibitore della proteasi della superficie della cellula Spint-1, il recettore del collagene tirosina chinasi DDR1, N-caderina e altri. Questi substrati hanno mostrato un’alta specificità, potevano infatti essere attaccati solo dall’RHBDL2 e non da altri paraloghi romboidi. Il team ha scoperto i principi di base del riconoscimento del substrato da parte delle proteasi romboidi e ha risolto la prima struttura in assoluto di un complesso di proteasi intermembranica con peptidi derivati dal substrato. “Questo ci ha permesso di ideare nuove prove altamente sensibili e versatili e, soprattutto, ci ha portato alla scoperta di una nuova classe di inibitori della proteasi romboide con una potenza e una selettività senza precedenti e ad avere una base logica chiara su come modificare la loro selettività,” spiega il co-cordinatore del progetto, il prof. Strisovsky. I composti identificati costituiscono i primi strumenti per studiare la funzione biologica delle proteasi romboidi ma potrebbero servire anche da inibitori farmaceutici di questi enzimi. Importanza clinica delle proteasi romboidi L’importanza clinica delle proteasi romboidi ha appena cominciato a emergere. “L’analisi dell’espressione genetica dell’RHBDL2 e dei nostri substrati caratterizzati più rigorosamente mostra che sono altamente espressi negli epiteli della pelle, delle vie respiratorie e del tratto digerente e mostrano cambiamenti di espressione in condizioni patologiche simili,” continua il prof. Strisovsky. Alcuni dei substrati identificati sembrano contribuire al mantenimento dell’omeostasi epiteliale, un processo complesso che richiede la regolazione dell’adesione cellulare, la migrazione e la percezione dell’ambiente extracellulare. Dato che un’omeostasi cellulare compromessa è una caratteristica di una serie di malattie come cancro, infiammazione e fibrosi, le proteasi romboidi potrebbero avere un nuovo ruolo terapeutico. Altri esempi di proteasi romboidi con potenzialità nell’ambito clinico comprendono l’omologo del plasmodium falciparum PfROM4. Necessario per l’infettività del parassita, la sua inibizione potrebbe avere effetti antimalarici. Inoltre la proteasi romboide mitocontriale umana PARL funziona da regolatore negativo della degradazione mitocondriale. Poiché la patogenesi del Parkinson è associata all’accumulo di mitocondri danneggiati, potenziare l’autofagia dei mitocondri inibendo il PARL potrebbe avere effetti neuroprotettivi. In generale, i risultati e i prodotti del progetto RHOMBOID SUBSTRATES fanno progredire le conoscenze esistenti e migliorano la nostra capacità di capire i ruoli fisiologici di questi importanti enzimi.

Parole chiave

Proteasi romboide, RHOMBOID SUBSTRATES, RHBDL2, omeostasi epiteliale, PfROM4, PARL

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