Einfluss molekularer Ereignisse auf die weitere Entwicklung nach der Eizellenreifung
In der letzten Phase der Differenzierung und Befruchtung der Eizelle wie auch in der frühen Embryonalentwicklung findet keine Transkription statt. Somit werden für Zellzyklusprogression, Chromosomensegregation und Umprogrammierung des Genoms nur gespeicherte mRNA translatiert, bis das embryonale Genom aktiviert ist. Ist diese Translation auch nur geringfügig gestört, kann die Oozyte zwar noch normal reifen, entwickelt sich aber nach der Befruchtung nicht weiter zum Embryo. Das EU-finanzierte Projekt MATERNA untersuchte nun bei Follikelzellen, die die Oozyten umgeben und die Translation spezifischer mRNA in Oozyten steuern, ob die gestörte Embryonalentwicklung auf die Deregulierung dieser beiden Prozesse zurückgeht, auch beim reproduktiven Altern. Um die biochemischen Mechanismen zu untersuchen, mit denen somatische Zellen das Translationsprogramm bei Maus-Oozyten steuern, wurden Gain/Loss-of-function-Analysen durchgeführt, für die die Eizellen mit Hormonen, Wachstumsfaktoren oder Inhibitoren intrazellulärer Signalwege behandelt wurden. Die Projektergebnisse bestätigen PI3K/AKT als wichtigen Signalweg und Verbindungsglied zwischen somatischer Zellaktivierung und Einleitung der oozytenspezifischen Translation. An einem genetisch veränderten Mausmodell, bei dem AKT in der Oozyte konstitutiv aktiviert wurde, entdeckte man, dass dieser Signalweg die Translation spezifischer mRNA und die Embryonalentwicklung beschleunigt. Zudem beobachtete man, dass die Transkription in den Cumuluszellen die AKT-Aktivierung in der Oozyte fördert und der AKT-Signalweg ein häufiges, der Stimulation durch EGF-ähnliche Wachstumsfaktoren und FSH nachgeschaltetes Ereignis ist. Insgesamt zeigen die Projektergebnisse, dass die Embryonalentwicklung bei Säugetieren maßgeblich vom korrekten Ablauf des Translationsprogramms in der Eizelle vor der Ovulation abhängt. Wird dieses Programm gestört, kann die Fruchtbarkeit beeinträchtigt werden. Insgesamt bestätigen die Ergebnisse auf molekularer Ebene, dass eine Behandlung mit EGF-ähnlichen Wachstumsfaktoren und FSH während der In-vitro-Reifung die Entwicklungsfähigkeit von Oozyten fördert. Schließlich könnten Manipulationen des PI3K/AKT-Signalwegs eine neue Interventionsstrategie darstellen, um die Translation zu aktivieren und damit die Qualität der Oozyten zu verbessern.
Schlüsselbegriffe
Eizelle, Translation, MATERNA, AKT-Signalweg, FSH
