ADN – La force est avec toi
Les procédures de simulation actuelles, qui représentent l'ADN au moyen de champs de force, présentent deux inconvénients majeurs. Les champs de force classiques conçus pour calculer l'énergie potentielle d'un système d'atomes présentent des biais bien connus qui limitent leur précision. Par ailleurs, les procédures sont limitées à l'étude de systèmes contenant environ 100 paires de base, alors que la taille de la molécule d'ADN la plus simple des procaryotes, dépourvus de noyau, est un milliard de fois supérieure. La nouvelle règle d'or pour la simulation de l'ADN au niveau de l'atome Le projet SIMDNA (Advanced multiscale simulation of DNA), financé par l'UE, a mis au point une technologie de simulation à plusieurs échelles qui résout la totalité des échelles d'ADN, de la nucléobase à un dix-milliardième de mètre jusqu'au génome humaine, au niveau du mètre. Le Dr Modesto Orozco, coordinateur de la recherche du projet SIMDNA, apporte des explications: «nous avions pour objectif de présenter un continuum de méthodologies permettant de représenter l'ADN du niveau de l'atome jusqu'au niveau de nucléosome, y compris des fibres courtes de chromatine.» L'équipe de SIMDNA a réalisé d'importants progrès durant les cinq années du projet. Au niveau atomique, elle a remplacé la précédente règle d'or de simulation de l'ADN par le nouveau champ de force parmbsc1. La mise à disposition à la communauté de cette fonctionnalité, qui révolutionne nos connaissances sur la structure et la fonction de l'ADN, a donné lieu à plus de 350 citations dans des revues scientifiques. Prendre en charge la déformation et le modèle mésoscopique L'ADN se déforme lorsqu'il communique avec les autres molécules (un phénomène appelé multimodalité) ainsi que suite à des modifications épigénétiques qui surviennent généralement sous l'effet de conditions environnementales externes. Les chercheurs ont développé et mis en œuvre un modèle mésoscopique dans le but d'effectuer des mesures aux échelles atomiques et moléculaires et sur des matériaux de l'ordre de quelques micromètres au cours de ces distorsions. Ce modèle mésoscopique peut également simuler des morceaux raisonnablement longs de chromatine avec nucléosomes, dont la capacité d'empilement donne l'assurance à la molécule de pouvoir se glisser dans des espaces très restreints tout en restant capable d'interagir avec les autres molécules. Les travaux menés sur la structure du nucléosome ont mis en évidence l'inventivité du projet SIMDNA face aux problèmes rencontrés. «Les données obtenues sur les positions des nucléosomes dans la fibre n'étaient pas satisfaisantes. Nous avons en partie résolu le problème en recueillant nos propres données pour un petit système modèle (levure)», explique le Dr Orozco. Le rôle des molécules pour le transport dynamique des informations et pour l'avenir de la médecine L'ADN et l'ARN ne sont pas les seuls moyens de transférer les informations cruciales nécessaires à l'activation du gène adéquat au moment opportun. Parmi les autres molécules qui conservent des données vitales, on trouve les protéines, et en particulier les enzymes. Le projet simADN a également étudié le phénomène d'allostérie, qui permet de moduler l'activité d'une enzyme grâce, par exemple, à l'interaction avec de petites molécules. La forme de l'enzyme pouvant être totalement transformée, l'allostérie peut faire toute la différence au niveau de son action. Les chercheurs ont étudié plusieurs enzymes qui agissent sur l'ADN. L'une d'elles, appelée relaxase, intervient dans le transfert de la résistance aux antibiotiques de Staphylococcus aureus au cours de la conjugaison, lorsqu'il peut communiquer ses gènes aux bactéries voisines. L'article a été publié dans PNAS. Deux autres articles sur l'allostérie pourraient également être publiés dans une revue renommée. La technologie de SIMDNA devrait à l'avenir avoir un nombre considérable d'applications dans la simulation biomoléculaire. Le Dr Orozco indique que son impact devrait être très important dans le domaine des maladies complexes. «Je pense que ce type de calculs de [simulation] a un important rôle à jouer pour nous aider à mieux comprendre les maladies d'origine épigénétique, en particulier des pathologies complexes telles que le cancer.»
Mots‑clés
SIMDNA, ADN, simulation, champs de force, enzymes, maladies complexes
