DNA – die Macht ist mir dir

Die DNA ist maßgeblich für Replikation, Mutation und Evolution, Kodierung sowie Genexpression. Die Entwicklung neuer Computer und Software, welche die Struktur dieses unglaublichen Moleküls simulieren, stellen in Aussicht, dass enthüllt werden kann, wie dieses Multitasking-Niveau erreicht werden kann.

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Aktuelle Simulationsverfahren, bei denen Kraftfelder zur Darstellung von DNA verwendet werden, weisen zwei zentrale Probleme auf. Klassische Kraftfelder, die auf die Berechnung der potenziellen Energie eines Atomsystems ausgelegt sind, weisen bekanntermaßen Verzerrungen auf, die deren Genauigkeit einschränken. Ferner sind die Verfahren auf die Untersuchung von Systemen in einem Bereich von 100 Basenpaaren beschränkt, während das einfachste DNA-Molekül von Prokaryonten ohne Nukleus eine Milliarde mal größer ist. Der neue Goldstandard für die DNA-Simulation auf Atomebene Im Rahmen des EU-finanzierten Projekts SIMDNA (Advanced multiscale simulation of DNA) wurde eine multiskalige Simulationstechnologie entwickelt, die das gesamte Spektrum von DNA-Maßstäben abbildet – von der Nukleinbase in einem Maßstab von einem zehnmilliardstel Meter bis hin zum menschlichen Genom im Metermaßstab. Dr. Modesto Orozco, Forschungskoordinator des Projekts SIMDNA, hebt hervor: „Die Gesamtziele bestanden darin, ein Kontinuum an Methodiken zur Darstellung von DNA zu präsentieren, die von der atomistischen bis zur Nukleosomebene reichen, einschließlich kurzer Chromatinfasern.“ Das SIMDNA-Team erzielte während des fünfjährigen Projekts große Fortschritte. Auf atomarer Ebene wurde der vorhergehende Goldstandard für die DNA-Simulation mit dem neuen Kraftfeld parmbsc1 übertroffen. Dies erregte das Aufsehen im Bereich der DNA-Struktur- und -Funktionsforschung und die Eröffnung der Möglichkeit für die Community resultierte in mehr als 350 Zitationen in Wissenschaftszeitschriften. Umgang mit Deformation und mesoskopischem Modell Die DNA-Deformation findet während der Kommunikation von DNA mit anderen Molekülen statt (sogenannte Multimodalität) und ist ebenfalls das Ergebnis epigenetischer Modifikationen, die üblicherweise aufgrund von externen Umgebungsbedingungen stattfinden. Die Forscher entwickelten und implementierten ein mesoskopisches Modell, um während Verzerrungen Skalen zwischen Atomen und Molekülen und Materialien in der Mikrometergrößenordnung zu messen. Über das mesoskopische Modell lassen sich ebenfalls Chromatinstücke mit einer angemessenen Länge simulieren, die Nukleosomen aufweisen. Ihre Verpackungsfähigkeit stellt sicher, dass das Molekül in enge Räume passt und immer noch für die Interaktion mit anderen Molekülen zugänglich ist. Ein Beispiel für die Genialität der SIMDNA-Forschung bezüglich Problemen zeigte sich in der Arbeit mit der Nukleosomenstruktur. „Wir stellten fest, dass die Qualität der verfügbaren Daten in Bezug auf die Position von Nukleosomen in der Faser gering war. Und wir lösten das Problem teilweise dadurch, dass wir unsere eigenen Daten für ein kleines Modellsystem (Hefe) sammelten“, erklärt Dr. Orozco. Moleküle als dynamische Informationsträger mit Bedeutung für die Medizin der Zukunft DNA und RNA stellen nicht den einzigen Weg zur Übertragung wichtiger Informationen dar, um zu gewährleisten, dass das richtige Gen zum richtigen Zeitpunkt geschaltet wird. Zu weiteren Molekülen, die lebenswichtige Daten speichern, zählen Proteine, insbesondere Enzyme. Im Zuge des SIMDNA-Projekts wurde ebenfalls das Allosterie-Phänomen untersucht, bei dem sich die Enzymaktivität bspw. durch die Interaktion mit kleinen Molekülen modulieren lässt. Der allosterische Effekt, der die Wirkung eines Enzyms beeinflusst, da dessen Form völlig veränderlich ist, kann einen immensen Unterschied ausmachen. Die Forscher betrachteten verschiedene Enzyme, die sich auf die DNA auswirken. Ein als Relaxase bezeichnetes Enzym ist am Transfer von Antibiotikaresistenz bei Staphylococcus aureus während der Konjugation beteiligt, wenn dessen Gene an Bakterien im Umkreis weitergegeben werden können. Das Paper wurde in der Zeitschrift PNAS veröffentlicht. Zwei weitere Paper über Allosterie werden für die Veröffentlichung in einer renommierten Fachzeitschrift in Erwägung gezogen. Es ist kaum möglich, Grenzen für das breite zukünftige Anwendungsspektrum der SIMDNA-Technologie im Bereich der Biomolekülsimulation zu finden, da es so viele Anwendungsmöglichkeiten gibt. Dr. Orozco weist auf massive Auswirkungen auf dem Gebiet komplexer Erkrankungen hin. „Ich denke ein Ansatzpunkt für die zukünftige Anwendung dieser Art von [Simulations-]Berechnungen ist die Wirkung, die sie möglicherweise auf ein besseres Verständnis von Erkrankungen epigenetischen Ursprungs haben werden, insbesondere was komplexe Pathologien wie zum Beispiel Krebs betrifft.“

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SIMDNA, DNA, Simulation, Kraftfelder, Enzyme, komplexe Erkrankungen

Advanced multiscale simulation of DNA

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