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Advanced multiscale simulation of DNA

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DNA – la forza è con te

Il DNA regola la replica, la mutazione ed evoluzione, la codifica, nonché l’espressione genica. L’avvento di nuovi computer e software, che simulano la struttura di questa incredibile molecola, promette di rivelare come essa riesce a svolgere tutti questi compiti.

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Le attuali procedure di simulazione che usano campi di forza per rappresentare il DNA presentano due problemi. I campi di forza tradizionali per calcolare il potenziale energetico di un sistema di atomi presentano errori ben noti che ne limitano la precisione. Inoltre, le procedure sono limitate allo studio di sistemi nell’intervallo di 100 coppie di base, laddove la più semplice molecola di DNA dei procarioti, priva di nucleo, è un miliardo di volte più grande. La nuova regola d’oro per la simulazione del DNA a livello atomico Il progetto SIMDNA (Advanced multiscale simulation of DNA), finanziato dall’UE, ha sviluppato una tecnologia di simulazione multiscala che risolve l’intera gamma di scale del DNA – dalla base nucleare di un decimo di miliardo di un metro, fino al genoma umano a livello di metro. Come spiega il dott. Modesto Orozco, coordinatore della ricerca del progetto SIMDNA, “Gli obiettivi generali erano di presentare un continuo di metodologie per rappresentare il DNA dal livello atomico al livello nucleare, comprese le fibre brevi di cromatina.” Il team di SIMDNA ha compiuto grandi progressi durante i cinque anni del progetto. A livello atomico, hanno abbattuto la precedente regola d’oro per la simulazione del DNA con il nuovo campo di forza parmbsc1. Causando un rimescolamento della struttura e del campo d’azione del DNA, l’apertura dell’impianto alla comunità ha prodotto più di 350 citazioni in riviste scientifiche. Far fronte alla deformazione e al modello mesoscopico La deformazione del DNA avviene durante la comunicazione del DNA con altre molecole, la sua cosiddetta multimodalità, nonché come risultato di modificazioni epigenetiche che di solito avvengono a causa di fattori ambientali esterni. I ricercatori hanno sviluppato e implementato un modello mesoscopico per misurare i livelli tra atomi, molecole e materiali su scala micrometrica durante tali distorsioni. Il modello mesoscopico è anche in grado di simulare parti di cromatina con nucleosomi relativamente lunghe, dove una particolare capacità di impacchettamento garantisce che le molecole possano essere incluse in piccoli spazi restando tuttavia accessibili per l’interazione con altre molecole. Un esempio della ricerca ingegnosa di SIMDNA rispetto ai problemi è emerso lavorando con la struttura nucleosomica. “Abbiamo trovato dati di scarsa qualità riguardanti le posizioni dei nucleosomi nella fibra. Abbiamo in parte risolto il problema raccogliendo i nostri propri dati per un piccolo sistema modello (lievito),” spiega Orozco. Le molecole come vettori dinamici di informazioni e il significato per il futuro della medicina Il DNA e l’RNA non sono gli unici mezzi per trasferire importanti informazioni per garantire l’attivazione del gene giusto nel momento giusto. Altre molecole che contengono dati vitali sono le proteine, in particolare gli enzimi Il progetto SIMDNA ha inoltre studiato il fenomeno dell’allosterismo, in cui l’attività dell’enzima può essere modulata tramite l’interazione con piccole molecole, ad esempio. L’allosteria può fare un’enorme differenza quando si considera l’azione di un enzima, in quanto può essere trasformato totalmente. I ricercatori hanno osservato diversi enzimi che agiscono sul DNA. Uno di questi, la rilassasi, è implicato nel trasferimento della resistenza agli antibiotici nello stafilococco aureo durante la coniugazione, quando può passare i suoi geni ai batteri vicini. L’articolo è stato pubblicato su PNAS. Altri due articoli sull’allosterismo sono all’esame per la pubblicazione in rivista ad alto impatto. È difficile tentare di stabilire i confini dell’ampia gamma di future applicazioni della tecnologia SIMDNA nella simulazione delle biomolecole, dato che sono moltissime. Orozco punta a un notevole impatto nel campo delle malattie complesse. “Penso che un aspetto importante della futura applicazione di questo tipo di calcoli [simulati] è l’effetto che potrebbero avere per migliorare la comprensione delle malattie di origine epigenetica, soprattutto nelle patologie complesse, come ad esempio il cancro.”

Parole chiave

SIMDNA, DNA, simulazione, campi di forza, enzimi, malattie complesse

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