Les sources du bruit du signal du gène sonic hedgehog
La protéine morphogène sonic hedgehog (Shh) régule les domaines progéniteurs neuronaux particuliers par une combinaison de facteurs de transcription. Étant donné la précision de l'expression des gènes, d'autres facteurs jouent un rôle dans le filtrage du bruit de signalisation. Le projet NEURALNETWORKNOISE s'est intéressé aux données des réseaux de régulation des gènes (RRG) en aval, un aspect qui n'avait pas été étudié dans les recherches antérieures. Les effets des autres voies de signalisation et processus biologiques - la neurogénèse étant un parfait exemple - sur les niveaux d'expression des composants de RRG ont également été étudiés. En utilisant un rapport existant de Shh et des lignes de rapporteur pour les composants de RRG contrôlés par Shh, le chercheur a analysé la signalisation Shh et la dynamique de l'expression de RRG. Au niveau de la population, il a été observé qu'une signalisation plus élevée et plus prolongée facilite la ventralisation des progéniteurs neuronaux. Cependant, ce n'était pas le cas au niveau des cellules particulières, ce qui laisse supposer que d'autres processus étaient en jeu. Des études complémentaires ont utilisé la transcriptomique de cellule unique et des manipulations moléculaires et génétiques in vivo avec des outils de calcul pour détecter les changements dans le profil transcriptionnel au cours du passage de cellules naïves précurseurs neuronaux aux précurseurs de neurones moteurs (NM) jusqu'aux NM post-mitotiques. Les résultats ont identifié les signatures d'autres voies de signalisation ainsi que des facteurs inconnus auparavant. Plus important, le chercheur a défini plusieurs phases distinctes de différenciation de MN dont une qui n'avait pas été identifiée auparavant. Ici, le facteur de transcription de précurseur de NM Olig2 augmente lorsque les cellules s'engagent vers la différenciation en NM. Ce phénomène est corrélé à la répression directe des effecteurs de signalisation Notch HEs1 et Hes5, inhibiteurs connus de la neurogenèse. Inversement, l'inhibition de la signalisation Notch augmentait les niveaux d'expression d'Olig2. Les données de l'initiative suggèrent qu'il existe des interactions étroites entre les réseaux transcriptionnels qui contrôlent la spécification et la différenciation du tube neural des vertébrés. De plus, les résultats montrent le rôle essentiel d'Olig2 en tant qu'organisateur important de la spécification dorsale-ventrale et comme régulateur de la génération de MN. Les résultats du projet sont importants pour la recherche dans le domaine du développement neuronal en général. Les applications cliniques s'articulent autour du fait qu'Olig2 est impliqué dans le développement de certaines tumeurs du cerveau et de la moelle épinière. Il est également présumé réguler la signalisation Notch dans les décisions de destin cellulaire d'autres systèmes de développement ainsi que dans les cancers.
Mots‑clés
Sonic hedgehog, NEURALNETWORKNOISE, GRN, neurone moteur, Olig2, Notch
