Sorgenti di rumore del segnale sonic hedgehog
La proteina del morfogene sonic hedgehog (Shh) regola singoli domini progenitori neurali attraverso una combinazione di fattori di trascrizione. A giudicare dalla misura di precisione dell’espressione genica, vi sono altri fattori in gioco, i quali devono filtrare il rumore di segnalazione. Il progetto NEURALNETWORKNOISE ha analizzato il contributo delle reti regolatorie genetiche (GRN, gene regulatory networks) a valle, un aspetto non affrontato nelle ricerche precedenti. Sono stati studiati anche gli effetti di altre vie di segnalazione e processi biologici (la neurogenesi è un primo esempio) sui livelli di espressione dei componenti GRN. Utilizzando un gene reporter Shh noto e linee reporter per componenti GRN controllati da Shh, è stata studiata la segnalazione Shh e le dinamiche di espressione GRN. A livello di popolazione, una segnalazione più intensa e prolungata ha promosso la ventralizzazione di progenitori neurali. Tuttavia, ciò non è accaduto a livello di singola cellula, suggerendo la presenza di altri processi. Ulteriori studi hanno usato la trascrittomica a livello di singola cellula e la manipolazione genetica e molecolare in vivo, eseguita con l’aiuto di strumenti informatici, per rilevare variazioni del profilo trascrizionale durante il passaggio da cellule progenitrici neurali naive a progenitrici di motoneuroni (MN), fino a motoneuroni post-mitotici. I risultati hanno identificato la presenza di altre vie di segnalazione, così come di fattori precedentemente sconosciuti. In maniera ancora più significativa, sono state definite diverse fasi distinte in merito alla differenziazione MN, compresa una fase non precedentemente identificata. Qui, il fattore di trascrizione relativo alle cellule progenitrici motoneuronali Olig2 aumenta man mano che le cellule si impegnano nella differenziazione MN. Questo fenomeno è correlato con la repressione diretta degli effettori di segnalazione Notch Hes1 e Hes5, noti inibitori della neurogenesi. Al contrario, l’inibizione della segnalazione di Notch ha aumento i livelli di espressione del fattore Olig2. I dati del progetto NEURALNETWORKNOISE suggeriscono una stretta interazione tra le reti trascrizionali che controllano il patterning e la differenziazione del tubo neurale nei vertebrati. Inoltre, i risultati evidenziano il ruolo centrale del fattore di trascrizione Olig2 come importante organizzatore del patterning dorso-ventrale e come regolatore per la generazione dei motoneuroni. Gli esiti del progetto sono importanti per la ricerca nel campo dello sviluppo neurale in generale. Le applicazioni cliniche ruotano attorno al fatto che il fattore di trascrizione Olig2 è implicato nello sviluppo di alcuni tumori cerebrali e spinali. Si presume che tale fattore regoli la segnalazione di Notch in quanto alle decisioni del destino cellulare in altri sistemi di sviluppo, così come nei tumori.
Parole chiave
Sonic hedgehog, NEURALNETWORKNOISE, GRN, motoneurone, Olig2, Notch
