Źródła zaburzeń sygnału sonic hedgehog
Pełniące rolę morfogenu białko sonic hedgehog (Shh) reguluje poszczególne progenitorowe domeny nerwowe, wykorzystując w tym celu różne kombinacje czynników transkrypcyjnych. Analizując niezwykłą precyzję ekspresji genów, badacze doszli do wniosku, że muszą istnieć pewne czynniki filtrujące zaburzenia sygnału. Uczestnicy projektu NEURALNETWORKNOISE przyjrzeli się sygnałom wejściowym otrzymywanym z sieci regulatorowych genów (GRN, Gene Regulatory Networks) za miejscem startu transkrypcji, pomijanych w poprzednich badaniach. Zespół zbadał też wpływ innych ścieżek sygnałowych i procesów biologicznych – np. neurogenezy – na poziom ekspresji elementów GRN. Przy wykorzystaniu istniejącego genu reporterowego Shh i linii reporterowych elementów GRN kontrolowanych przez Shh przeanalizowano dynamikę sygnalizacji Shh i ekspresji GRN. Okazało się, że na poziomie populacji wyższe i dłuższe sygnały sprzyjają wentralizacji progenitorowych komórek nerwowych. Zależność ta nie występuje jednak na poziomie pojedynczej komórki, co sugeruje istnienie innych procesów. W toku dalszych badań przy użyciu narzędzi obliczeniowych przeprowadzono analizę transkryptomiczną pojedynczej komórki oraz manipulacje molekularne i genetyczne in vivo. Miało to na celu wykrycie zmian w profilu transkrypcyjnym podczas przemiany naiwnych progenitorowych komórek nerwowych w progenitory neuronów ruchowych (MN, Motor Neuron) i postmitotyczne neurony ruchowe. Wyniki analizy ujawniły występowanie innych szlaków sygnałowych oraz nieznanych wcześniej czynników. Co ważne, badaczom udało się zdefiniować kilka faz różnicowania się neuronów ruchowych, w tym jedną dotąd nieznaną. Okazało się też, że wraz z postępem różnicowania się neuronów ruchowych rośnie poziom czynnika transkrypcyjnego Olig2 progenitorów MN. To zjawisko jest skorelowane z bezpośrednią represją efektorów Hes1 i Hes5 szlaku sygnałowego Notch, znanych inhibitorów neurogenezy. Z kolei zahamowanie sygnałów Notch powoduje zwiększenie poziomu ekspresji Olig2. Dane zgromadzone podczas projektu NEURALNETWORKNOISE sugerują istnienie silnych powiązań między sieciami transkrypcyjnymi kontrolującymi kształtowanie i różnicowanie się cewy nerwowej kręgowców. Ponadto wyniki projektu dowodzą kluczowej roli Olig2 jako organizatora wzorca brzuszno-grzbietowego i stymulatora procesu tworzenia się neuronów ruchowych. Uzyskane rezultaty są niezwykle istotne dla dalszych badań nad ogólnie pojętym rozwojem układu nerwowego. Kliniczne zastosowania dokonanych odkryć bazują na fakcie, że czynnik Olig2 jest zaangażowany w powstawanie niektórych rodzajów guzów mózgu i rdzenia kręgowego. Zakłada się również, że czynnik ten reguluje sygnalizację Notch warunkującą losy komórek w innych układach rozwojowych oraz w przypadku nowotworów.
Słowa kluczowe
Sonic hedgehog, NEURALNETWORKNOISE, GRN, neuron motoryczny, Olig2, szlak sygnałowy Notch
