Ursachen für Rauschen im Sonic-Hedgehog-Signalweg

Morphogene beeinflussen über lange Distanzen hinweg die Musterbildung bei der Genexpression. Eine Studie zur Embryonalentwicklung bei Wirbeltieren, insbesondere des Gehirns und Rückenmarks, enthüllte jedoch noch andere Quellen, die die Genexpression bei der Entwicklung und Reifung des Neuralrohrs beeinflussen.

Grundlagenforschung

Gesundheit

Das Morphogen und Protein Shh (Sonic Hedgehog) reguliert einzelne neurale Vorläuferdomänen über mehrere kombinierte Transkriptionsfaktoren. Da die Genexpression jedoch sehr genau gesteuert werden muss, werden weitere Faktoren vermutet, die das Signalrauschen herausfiltern. Das Projekt NEURALNETWORKNOISE untersuchte, wie nachgeschaltete genregulatorische Netzwerke (GRN) hier Einfluss nehmen, was frühere Untersuchungen bislang vernachlässigten. Ebenfalls untersucht wurden die Auswirkungen anderer Signalwege und biologischer Prozesse wie Neurogenese auf das Expressionsniveau von GRN-Komponenten. Mittels eines etablierten Shh-Reporters und Reporterlinien für Shh-kontrollierte GRN-Komponenten wurden Shh-Signale und dynamische GRN-Expression analysiert. Auf Populationsebene förderte eine stärker und länger anhaltende Signalgebung die Ventralisierung neuraler Vorläuferzellen. Auf Einzelzellebene fand dies jedoch nicht statt, was auf die Aktivität weiterer Prozesse hindeutet. In weiteren Untersuchungen wurden mit Transkriptomanalysen auf Einzelzellebene sowie molekularer und genetischer computergestützter In-vivo-Manipulation Veränderungen im Transkriptionsprofil bei der Transformation naiver neuronaler Vorläuferzellen zu Motoneuronen (MN)-Vorläufern und dann zu postmitotischen MN detektiert. Das Ergebnis waren Signaturen anderer Signalwege und bislang unbekannte Faktoren. Vor allem wurden verschiedene Phasen der MN-Differenzierung definiert, insbesondere eine Phase, bei der Olig2 zunimmt (MN-Vorläufertranskriptionsfaktor), wenn Zellen sich zu MN differenzieren. Dieses Phänomen korreliert mit der direkten Unterdrückung bekannter Inhibitoren der Neurogenese: der Notch-Signal-Effektoren Hes1 und Hes5. Umgekehrt verstärkte die Hemmung des Notch-Signalwegs die Expression von Olig2. NEURALNETWORKNOISE vermutet daher eine enge Interaktion von Transkriptionsnetzen, die Musterbildung und Differenzierung des Neuralrohrs bei Wirbeltieren steuern. Zudem bestätigt sich die zentrale Rolle von Olig2 als wichtigem Organisator dorsal-ventraler Musterbildung und als Taktgeber für die MN-Generation. Die Projektergebnisse liefern wichtige Hinweise auf die allgemeine neuronale Entwicklung. Für klinische Anwendungen könnte man sich die Beteiligung von Olig2 an der Entwicklung einiger Gehirn- und Wirbelsäulentumoren zunutze machen. Vermutet wird zudem, dass der Notch-Signalweg bei der Differenzierung von Zellen in anderen Entwicklungssystemen sowie an Krebserkrankungen beteiligt ist.

Schlüsselbegriffe

Sonic hedgehog, NEURALNETWORKNOISE, GRN, Motoneuron, Olig2, Notch

Investigation of the molecular mechanisms ensuring precision and reproducibility of Sonic Hedgehog mediated patterning in the vertebrate ventral neural tube

Ursachen für Rauschen im Sonic-Hedgehog-Signalweg

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