Conocer la evolución de las proteínas
El mal plegamiento de las proteínas y su agregación en fibrillas de amiloide es una característica distintiva de enfermedades graves como Alzheimer, la polineuropatía amiloidótica familiar (PAF) y la aterosclerosis. Se ha demostrado que las fibrillas de amiloide son funcionales desde el punto de vista biológico pero aún se desconoce por qué diferentes proteínas que adquieren una conformación cuaternaria en condiciones normales, se convierte en una lámina β rica en agregados amiloides. Se trata de una cuestión importante que no tiene respuesta. Por ello, el equipo de STAMYEV trata de descubrir si los mecanismos de formación de amiloide se han conservado a lo largo de la evolución. «Nuestro objetivo fue diseñar herramientas y estrategias para estudiar las bases moleculares de las susceptibilidad de las proteínas a formar amiloides», afirma la investigadora del proyecto Deborah Power. A pesar de que se ha estudiado mucho la evolución de los genes, se conocen poco los efectos de la evolución de las proteínas y los cambios de su secuencia sobre su plegamiento, estructura y características generales. «El objetivo fue saber por qué, durante la evolución, teniendo en cuenta las consecuencias negativas sobre la salud, la formación de amiloide se ha conservado o incluso ha aumentado», declara Power. Apolipoproteína A-I En el estudio STAMYEV se investigaron dos modelos de proteína: la apolipoproteína A-I (apoA-I), un transportador de colesterol implicado en la aterosclerosis y la transtiretina (TTR), un transportador de la hormona tiroidea (HT) que forma amiloides en PAF. Para el estudio de la apoA-I se realizaron varias modificaciones de la secuencia proteica y se evaluó su impacto en el plegamiento y la estabilidad de las proteínas. Se investigó también una apoA-I identificada recientemente en los pacientes con amiloidosis de apoA-I. «La mutación de la apoA-I es única, ya que tiene un efecto leve en la estructura secundaria global de la proteína pero reduce su estabilidad», explica Power. Se observó también que otras mutaciones puntuales en una determinada región de la proteína, el dominio de haz de hélices, indujo una modificación de la compactación de la cadena lateral aromática en relación a la proteína original. En este estudio, se empleó una versión truncada de la apoA-I, es decir, solo la región N-terminal que es muy estable en relación a la proteína completa (muy inestable). Se logró validar el uso de las variantes truncadas C-terminales como modelos estructurales para entender la estabilidad y la susceptibilidad al amiloide de las proteínas completas. Transtiretina (TTR) Por otro lado, se estudió la evolución de la proteína y su efecto sobre la estructura y la estabilidad proteica. Para ello, se comparó la TTR procedente de vertebrados recién extinguidos, las lampreas, y del besugo con la proteína humana. «El análisis comparativo de la estabilidad y la susceptibilidad para la formación de amiloide de las tres TTR lejanas desde el puntos de vista evolutivo reveló que, durante la evolución desde los agnatos hasta los humanos, la TTR adquirió no solo afinidad por las HT, también susceptibilidad para el amiloide y, paradójicamente, mayor estabilidad», afirma Power. Estos resultados eran totalmente inesperados, ya que la proteína humana más termoestable era más susceptible al amiloide. «En la actualidad, estamos realizando más estudios con objeto de entender mejor las bases moleculares del aumento de las termoestabilidad y la susceptibilidad al amiloide de las TTR en humanos», añade. Nuevos tratamientos Se espera que, gracias a los datos sobre los mecanismos implicados en varias enfermedades neurodegenerativas en poblaciones de edades avanzadas, se logre diseñar tratamientos más eficaces. Esto resulta especialmente importante en Europa, ya que la edad media de la población es cada vez mayor. «El coste las enfermedades miloidogénicas es considerable en términos de necesidades sanitarias y pérdida de trabajo, pero también debido al impacto negativo sobre la estructura y el funcionamiento de la sociedad», concluye Power. «Esperamos que el trabajo realizado en STAMYEV siente las bases para próximos estudios destinados a inhibir la formación de amiloides».
Palabras clave
STAMYEV, enfermedades neurodegenerativas, formación de amiloides, mal plegamiento proteico
