Die Evolution von Proteinen verstehen
Proteinfehlfaltung und ihre Aggregation in Amyloidfibrillen ist ein Kennzeichen für so schwere Krankheiten wie Alzheimer, familiäre amyloidotische Polyneuropathie (FAP) und Atherosklerose. Es ist nachgewiesen, dass Amyloidfibrillen biologisch funktionell sein können, es bleibt jedoch unklar, warum viele verschiedene Proteine, die unter normalen Bedingungen oft eine stabile funktionelle quaternäre Struktur annehmen, sich in ein gemeines Beta-Faltblatt reiches Amyloidaggregat umwandeln können . Eine wichtige unbeantwortete Frage, die Forscher des EU-finanzierten STAMYEV-Projekts beantworten wollten, lautet, ob die molekularen Mechanismen der Amyloidbildung in der Evolution konserviert wurden oder nicht. „Unser Ziel war es, zunächst Werkzeuge und Ansätze zu entwickeln, mit denen die molekularen Grundlagen der Amyloidneigung von Proteinen untersucht werden können“, sagt Projektforscherin Deborah Power. Obwohl es viele Studien über die Evolution von Genen gibt, gibt es wenig Forschung darüber, wie die Evolution von Proteinen und Veränderungen in Proteinsequenzen die Proteinfaltung, Struktur und die allgemeinen Eigenschaften von Proteinen verändern können. „Wir wollten wissen, warum während der Evolution die Amyloidbildung beibehalten oder in einigen Fällen sogar verstärkt wurde, wenn man die negativen Konsequenzen berücksichtigt, die sie für die Gesundheit eines Organismus hat“, so Power. Apolipoprotein KI Die STAMYEV-Studie zielte auf zwei Modellproteine: Apolipoprotein AI (ApoA-I), ein Cholesterintransporter, der an Atherosklerose und familiärer Amyloidose beteiligt ist, und Transthyretin (TTR), ein Schilddrüsenhormon (TH) -Transporter, der Amyloid in FAP bildet. Die Untersuchung von ApoA-I umfasste mehrere Modifikationen der Proteinsequenz und die Bewertung ihrer Auswirkung auf die Proteinfaltung und -stabilität. Diese Studie umfasste eine ApoA-I-Mutante, die kürzlich bei Patienten mit ApoA-I-Amyloidose identifiziert wurde. „Die apoA-1-Mutation ist insofern einzigartig, da sie nur geringe Auswirkungen auf die Sekundärstruktur des Proteins insgesamt hat und dennoch die Stabilität des Proteins verringert“, erklärt Power. Die Forscher stellten auch fest, dass mehrere andere punktuelle Mutationen in einer bestimmten Region des Proteins, dem Helix-Bündel-Bereich, eine modifizierte aromatische Seitenkettenpackung im Verhältnis zum nativen Protein verursachten. In dieser Studie stützten sich die Forscher auf eine verkürzte Version des ApoA-I-Proteins, das nur aus seiner N-terminalen Region besteht, die im Vergleich zu dem hochinstabilen Protein in voller Länge sehr stabil ist. Die Studien erlaubten dem Forschungsteam, die Verwendung von C-terminal verkürzten Varianten als Strukturmodelle zum Verständnis der Stabilität und Amyloidtendenz ihrer Gegenstücke in voller Länge zu validieren. Transthyretin (TTR) Die Projektforscher befassten sich auch mit der Frage der Proteinevolution und wie diese die Proteinstruktur und -stabilität beeinflusst. Hier benutzten die Forscher TTR aus den frühesten existierenden Wirbeltieren, den Neunaugen und aus Meerbrassen, wobei sie beide mit menschlichem Protein verglichen. „Unsere gründliche vergleichende Analyse der Stabilität und Neigung zur Amyloidbildung der drei evolutionär entfernten TTR zeigte, dass TTR während der Evolution vom Agnathen zum Menschen eine Affinität nicht nur für TH erhielt sondern auch amyloid-anfälliger wurde und paradoxerweise eine höhere Thermostabilität aufwies“, sagt Power. Power merkt an, dass diese Ergebnisse völlig unerwartet waren, da das thermostabilere Protein beim Menschen eher amyloidanfällig war. „Wir führen derzeit weitere Untersuchungen durch, um die molekulare Grundlage der erhöhten Thermostabilität und Amyloidneigung von TTR beim Menschen besser zu verstehen“, fügt sie hinzu. Bessere Behandlungen erwartet Durch ein besseres Verständnis des Prozesses, der mehreren neurodegenerativen Krankheiten zugrunde liegt, die bei älteren Bevölkerungsgruppen vorkommen, wird STAMYEV wahrscheinlich zur Identifizierung neuer und wirksamerer Behandlungen führen. Dies ist besonders wichtig in Europa, wo sich das Durchschnittsalter der Bevölkerung nach oben verschiebt. „Die Kosten von amyloidogenen Krankheiten für die Gesellschaft sind beträchtlich angesichts des Pflegebedarfs und des Arbeitsverlustes, aber auch wegen der negativen Auswirkungen, die sie auf die Struktur und das Funktionieren von Gesellschaften haben“, schlussfolgert Power. „Wir erwarten, dass die im Rahmen des STAMYEV-Projekts geleistete Arbeit die Grundlage für zukünftige Studien zur Hemmung der Amyloidbildung bilden wird.“
Schlüsselbegriffe
STAMYEV, neurodegenerative Erkrankungen, Amyloidbildung, Proteinfehlfaltung
