Computergestützte Untersuchung der molekularen Wechselwirkungen im Gehirn

Ein europäisches Projekt führte rechnerische Untersuchungen durch, um zu ermitteln, wie die Manipulation der Funktionen von Monoamin-Neurotransmittern (MN) zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen genutzt werden kann.

Grundlagenforschung

Gesundheit

Monoaminerge Systeme (MS) sind Netzwerke von Neuronen, die MN verwenden, um wichtige kognitive Prozesse zu regulieren. MN sind Neuromodulatoren, die eine Aminogruppe enthalten und von aromatischen Aminosäuren - Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, sowie Schilddrüsenhormonen abgeleitet sind. Gehirn-MS sind an der Ätiologie verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen beteiligt. Das EU-finanzierte Projekt COMPBAND (Computational studies of the biogenic amines of the brain for targeting neurological diseases) konzentrierte sich auf zwei Aspekte von MS. Der erste waren Monoaminoxidase-Enzyme (MAO), die die Amingehalte in der synaptischen Region regulieren. Der zweite repräsentierte den Histamin-H2-Rezeptor, der das biogene Amin Histamin als primären endogenen Liganden bindet. Die Projektforschung hat den genauen molekularen Mechanismus der katalytischen Aktivität von MAO aufgeklärt und die Machbarkeit des neu vorgeschlagenen zweistufigen Hydridtransfermechanismus aufgezeigt. Insbesondere wurde gezeigt, dass sowohl MAO-Isoformen von A als auch von B nach dem gleichen Hydridmechanismus arbeiten. Diese Errungenschaft ist für die Entwicklung neuer Zielmoleküle als MAO-Inhibitoren wichtig. MAO A- und B-Isoformen weisen sehr unterschiedliche Substrataffinitäten und Inhibitorempfindlichkeiten auf. MAO A-Inhibitoren sind in der Lage, Serotonin-Konzentrationen zu erhöhen, wodurch sie sich für die Behandlung von Depressionen eignen. MAO B-Inhibitoren verringern den Dopamin-Abbau und verbessern die motorische Kontrolle bei Parkinson-Patienten. Somit könnten Projekt-Einblicke für eine rationale Modifikation von MAO nützlich sein, indem sie Richtlinien für die Entwicklung von wirksameren und selektiveren MAO-Inhibitoren bereitstellen. Die Projektmitglieder führten eine experimentelle und computergestützte Studie durch, in der die Auswirkungen der Deuterierung auf die Bindungsaffinitäten des Histamin-H2-Rezeptors gegenüber einem Antagonisten und drei Agonisten untersucht wurden. Deuterationsinduzierte Veränderungen in der Länge und Stärke der Wasserstoffbrücken beeinflussten die Bindung des Antagonisten nicht signifikant, während die Affinitäten aller Agonisten verändert wurden. Die computergestützte Untersuchung umfasste die Konstruktion eines Homologiemodells des H2-Rezeptors und die quantenchemische Modellierung der freien Bindungsenergien mit eingeschlossener empirischer Quantisierung der Protonenbewegung. Die vorhergesagte Gesamtbindung von Histamin und seinem deuterierten Analogon stimmte mit den experimentellen Werten überein. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Projektanalyse bei der Entwicklung von Strategien zur Prävention und Behandlung von Neurodegeneration angewendet werden kann. Insbesondere könnte es helfen, ein kinetisches molekulares Gesamtmodell der Neurodegeneration zu erstellen.

Schlüsselbegriffe

Monoaminerge Systeme, neurodegenerative Erkrankungen, COMPBAND, Monoaminoxidase, Histamin-H2-Rezeptor

Computational Studies of the Biogenic Amines of the Brain for Targeting Neurological Diseases

Computergestützte Untersuchung der molekularen Wechselwirkungen im Gehirn

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