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Computational Studies of the Biogenic Amines of the Brain for Targeting Neurological Diseases

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Studio computazionale delle interazioni molecolari a livello cerebrale

Un progetto europeo ha svolto un’attività di ricerca computazionale per determinare come sia possibile utilizzare la manipolazione delle funzioni relative ai neurotrasmettitori monoammine (MN), per il trattamento di malattie neurologiche.

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I sistemi monoaminergici (MS) sono reti di neuroni che utilizzano MN per regolare importanti processi cognitivi. Tali MN sono neuromodulatori che contengono un gruppo amminico e derivano da aminoacidi aromatici: fenilalanina, tirosina, triptofano e ormoni tiroidei. Gli MS presenti nel cervello sono coinvolti nell’eziologia di varie malattie neurodegenerative. Il progetto COMPBAND (Computational studies of the biogenic amines of the brain for targeting neurological diseases), finanziato dall’UE, si è concentrato su due aspetti degli MS. Il primo riguarda gli enzimi monoamino ossidasi (MAO) che regolano i livelli di ammina nella regione sinaptica. Il secondo aspetto interessa il recettore dell’istamina H2, il quale lega l’ammina biogena istamina, come ligando endogeno primario. La ricerca del progetto ha chiarito l’esatto meccanismo molecolare alla base dell’attività catalitica MAO e ha dimostrato la fattibilità del nuovo meccanismo proposto, relativo al trasferimento di idruro a due fasi. In particolare, è stato dimostrato che entrambe le isoforme MAO-A e MAO-B funzionano in base allo stesso meccanismo idruro. Questo risultato è importante in termini di sviluppo di nuove molecole bersaglio come gli inibitori MAO. Le isoforme MAO-A e MAO-B sono caratterizzate da affinità di substrato e sensibilità dell’inibitore molto differenti. Gli inibitori MAO-A sono in grado di aumentare le concentrazioni di serotonina, il che li rende utili nel trattamento contro la depressione. Gli inibitori MAO-B riducono la degradazione della dopamina e migliorano il controllo motorio nei pazienti con malattia di Parkinson. In questo modo, le conoscenze promosse dal progetto potrebbero essere utili ai fini di una modifica razionale degli inibitori MAO, fornendo linee guida per la progettazione di inibitori MAO più potenti e selettivi. I membri del progetto hanno condotto uno studio sperimentale e computazionale monitorando gli effetti relativi alla deuterizzazione, sulle affinità di legame del recettore H2 dell’istamina, rispetto a un antagonista e tre agonisti. I cambiamenti di deuterizzazione indotti nella lunghezza e nella forza dei legami idrogeno non hanno influenzato significativamente il legame dell’antagonista, mentre le affinità di tutti gli agonisti sono state modificate. Lo studio computazionale prevedeva la costruzione di un modello di omologia del recettore H2 e la modellizzazione chimica quantistica delle energie libere di legame, con quantizzazione empirica del movimento relativo ai protoni. Il predetto legame generale di istamina e il suo analogo deuterato si è rivelato in linea con i valori sperimentali. In conclusione, l’analisi del progetto può essere applicata nello sviluppo di strategie per la prevenzione e il trattamento della neurodegenerazione. In particolare, potrebbe aiutare nella costruzione di un modello molecolare cinetico complessivo della neurodegenerazione.

Parole chiave

Sistemi monoaminergici, malattia neurodegenerativa, COMPBAND, monoamino ossidasi, recettore dell’istamina H2

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