Estudio computacional de las interacciones moleculares en el cerebro
Los sistemas monoaminérgicos (MS) son redes de neuronas que emplean los MN para regular procesos cognitivos relevantes. Los MN son neuromoduladores que presentan un grupo amino y proceden de aminoácidos aromáticos como la fenilalanina, la tirosina y el triptófano, así como de hormonas tiroideas. Los MS del cerebro están relacionados con la etiología de varias enfermedades neurodegenerativas. Teniendo todo esto en cuenta, el proyecto financiado por la Unión Europea COMPBAND(se abrirá en una nueva ventana) (Computational studies of the biogenic amines of the brain for targeting neurological diseases) se centró en el estudio de dos componentes de los MS, a saber: las enzimas monoamina oxidasas (MAO), que regulan la concentración de aminas neurotransmisoras en la sinapsis; y el receptor H2 de histamina, que une esta amina biogénica con su ligando primario endógeno. Las actividades de COMPBAND permitieron determinar el mecanismo molecular preciso responsable de la actividad catalítica de la MAO y demostrar la viabilidad de un nuevo mecanismo de transferencia de hidruro en dos pasos desarrollado por el equipo del proyecto. En concreto, los investigadores descubrieron que las isoformas MAO-A y MAO-B funcionan empleando el mismo mecanismo de transferencia de hidruro. Este hallazgo tiene repercusiones de gran calado para el desarrollo de nuevas moléculas diana como inhibidores de la MAO. Las isoformas MAO-A y MAO-B exhiben afinidades de sustrato y sensibilidades inhibidoras muy diferentes. Los inhibidores de la isoforma MAO-A son capaces de aumentar la concentración de serotonina, lo que les convierte en unas moléculas muy útiles para el tratamiento de la depresión. Los inhibidores de la isoforma MAO-B reducen la degradación de dopamina y mejoran el control motor en pacientes con Parkinson. Por tanto, los resultados del proyecto podrían ser gran utilidad para la modificación racional de la MAO, proporcionando así directrices para el diseño de inhibidores MAO más eficaces y selectivos. Finalmente, el equipo del proyecto realizó estudios experimentales y computacionales para evaluar el efecto de la deuteración sobre la afinidad de unión del receptor H2 de la histamina frente a un antagonista y dos agonistas. Los cambios en la longitud y la fuerza de los enlaces de hidrógeno inducidos por la deuteración no afectaron significativamente a la unión del antagonista pero sí a la afinidad por los dos agonistas. El análisis computacional conllevó la construcción de un modelo de homología del receptor H2 de la histamina y la modelización química cuántica de las energías libres de unión junto con la cuantificación empírica del movimiento de protones. La unión total de histamina y su análogo deuterado predicha concordaba con los valores experimentales. En conjunto, los análisis del proyecto pueden emplearse para desarrollar estrategias destinadas a la prevención y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Concretamente, estos podrían ayudar a crear un modelo cinético molecular general de la neurodegeneración.
Palabras clave
Sistemas monoaminérgicos, enfermedad neurodegenerativa, COMPBAND, monoamina oxidasa, receptor H2 de la histamina
