Die Genetik des Belohnungsverhaltens
Das dopaminerge System des Vorhirns hat viele Aufgaben in der Gehirnfunktion, einschließlich des Arbeitsgedächtnisses, und ist ein Schlüsselfaktor für die Entwicklung der Parkinson-Krankheit. Es ist auch bei einigen neuropsychologischen Zuständen wichtig, und häufig missbrauchte Drogen, wie z. B. Alkohol, üben über dieses sogenannte Belohnungssystem Einfluss aus. Das Team von FISHDOPA untersuchte mithilfe der neuen Technologien von In-vivo-Bildgebung, Optogenetik und transgenen Techniken das komplexe neuronale Netzwerk des dopaminergen Systems in Danio rerio, dem bekannten Zebrafisch-Modell. Am Lernprozess beteiligte Gene des Belohnungsverhaltens Prof. Petronella Kettunen, FISHDOPA-Projektkoordinatorin, erläutert, wie die Forscher die Hirnregionen und Signalwege analysiert haben, die beteiligt sind, wenn das dopaminerge System einsetzt und zu veränderten Verhaltensmustern führt. „Die Ergebnisse zeigten eine konsequente Aktivierung der neuronalen dopaminergen Populationen in zwei Vorderhirnbereichen, dem dorsalen und dem ventralen Teil des ventralen Telencephalons“, erklärt Prof. Kettunen. Mithilfe der Laser-Capture-Mikroskopie sammelten die Forscher dann mRNA-Proben aus den dorsalen und ventralen Regionen und nach der Sequenzierung der nächsten Generation konnte das Team sehen, welche Gene beim Erlernen des Belohnungsverhaltens exprimiert wurden. „Unsere vorläufige bioinformatische Analyse zeigt, dass der dorsale Teil eine Hochregulation von Genen zeigt, die mit Dopaminsignalisierung vor dem Belohnungslernen assoziiert sind, während der ventrale Teil eine Hochregulation von Genen zeigt, die mit dem Lernen nach dem Belohnungslernen assoziiert sind“, erläutert Prof. Kettunen. Dies bedeutet eindeutig, dass dorsale Regionen für die Belohnungsverarbeitung und ventrale Regionen für das Belohnungslernen wichtig ist. Bedeutung der FISHDOPA-Ergebnisse für Lernen und Sucht FISHDOPA hat ein Verhaltensparadigma entwickelt, um Belohnung und Lernen zu studieren und die molekularen Mechanismen, die diesem Verhalten zugrunde liegen, zu verstehen. Darüber hinaus stellt der Einsatz der Laser-Capture-Mikroskopie zum Ausschneiden und Abtasten von kleinen Hirnregionen aus zerlegten erwachsenen Zebrafischgehirnen, die Extraktion von mRNA und die Sequenzierung der nächsten Generation in den Proben ein neues Protokoll dar. FISHDOPA hat gezeigt, dass es möglich ist, sowohl Larven als auch erwachsene Zebrafische zu verwenden, was im Bereich des Belohnungsverhaltens neu ist. Dies eröffnet zukünftige Anwendungen und Forschungen in den wichtigen Bereichen Neurotransmission, Lernen und Sucht. „Am wichtigsten ist, dass wir verschiedene Bereiche des Gehirns identifiziert haben, die am Belohnungssystem beteiligt sind“, betont Prof. Kettunen. „Unsere Daten zeigen, dass verschiedene Hirnregionen und Signalwege während verschiedener Aspekte des Verhaltens aktiviert werden.“ Hürden in der Verhaltensforschung überwinden Als Vorreiter in der Forschung auf dem Gebiet des belohnungsbezogenen Verhaltens hat sich das FISHDOPA-Team vielen Herausforderungen gestellt. „Viele Methoden/Werkzeuge fehlten, und es lagen nur begrenzte Informationen über die Gehirnfunktion der Fische vor. Deshalb mussten wir einen großen Teil der eingesetzten Methoden entwickeln oder verfeinern, einschließlich der Verhaltenstests, der Bewertung von Antikörpern und verfügbaren transgenen Fischen“, erklärt Prof. Kettunen. Eine weitere Herausforderung bestand darin, das heikle und komplexe Verhalten beim Lernen von Zebrafischen in freier Natur zu manipulieren und zu verfolgen sowie zu untersuchen, zu welchem Zeitpunkt sich das Belohnungsverhalten in den Larven entwickelt. Wie Prof. Kettunen betont: „Je älter die Tiere werden, desto eingeschränkter ist man als Wissenschaftler mit der zur Verfügung stehenden Technologie, etwa für die In-vivo-Bildgebung.“ Nächste Schritte auf dem Weg zur Anwendung des dopaminergen Systems in der Klinik Ein zukünftiger Schwerpunkt wird es sein, die Funktion der neuen Gene, die im Rahmen der Projektforschung entdeckt wurden, zu untersuchen und die Untersuchungen auf menschliche Genkaskaden auszudehnen. „Neben Dopamin können auch andere Signalwege des Belohnungslernens untersucht und in zukünftigen Experimenten pharmakologisch oder genetisch getestet werden“, betont Prof. Kettunen. Die Dysregulation des dopaminergen Systems steht im Zusammenhang mit verschiedenen psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen und Syndromen wie Parkinson, Alzheimer, ADHS und Depression. Darüber hinaus spielt Dopamin eine zentrale Rolle bei Sucht. Prof. Kettunen schlussfolgert: „Für viele dieser Erkrankungen im Zusammenhang mit dopaminergen Dysfunktionen fehlen uns noch immer effiziente und sichere Therapien. Die im Rahmen von FISHDOPA entwickelten neuen Werkzeuge könnten eine große Hilfe bei der Suche nach neuen Therapien sein.“
Schlüsselbegriffe
FISHDOPA, dopaminerges System, Belohnung, Lernen, Zebrafische