La genetica del comportamento di ricompensa
Il sistema dopaminergico (DA) del prosencefalo svolge molti ruoli nella funzione cerebrale, compresa la memoria di lavoro, ed è un fattore determinante chiave dello sviluppo del morbo di Parkinson. È anche importante in alcune condizioni neuropsicologiche, e le droghe di comune abuso, quali ad es. l’alcol, esercitano un’influenza attraverso questo cosiddetto sistema dopaminergico di ricompensa. Lavorando con tecnologie emergenti di imaging in vivo, optogenetica e tecniche transgeniche, il team FISHDOPA ha studiato la complessa rete neurale DA nel Danio rerio, il famoso modello pesce zebra. Geni coinvolti nell’apprendimento nel comportamento di ricompensa La prof.ssa Petronella Kettunen, coordinatrice del progetto FISHDOPA, illustra in quale modo i ricercatori abbiano analizzato le regioni del cervello e i percorsi di segnalazione coinvolti quando il sistema DA entra in azione e si traduce in modelli di comportamento modificati. «I risultati hanno dimostrato un’attivazione consistente delle popolazioni neuronali DA in due aree del prosencefalo, denominate parte dorsale (Vd) e parte ventrale (Vv) del telencefalo ventrale», spiega la prof.ssa Kettunen. Utilizzando la microscopia di acquisizione laser hanno poi raccolto campioni di mRNA dalle regioni Vd e Vv e dopo il sequenziamento di prossima generazione il team ha potuto vedere quali geni si erano espressi durante l’apprendimento del comportamento di ricompensa. «La nostra analisi bioinformatica preliminare indica che mentre il Vd mostra una sovraregolazione dei geni associati alla segnalazione della dopamina prima dell’apprendimento della ricompensa, il Vv mostra una sovraregolazione dei geni associati all’apprendimento dopo l’apprendimento della ricompensa», sottolinea la prof.ssa Kettunen. Ciò implica chiaramente che Vd è importante per l’elaborazione della ricompensa mentre Vv lo è per l’apprendimento della ricompensa. Importanza dei risultati di FISHDOPA per l’apprendimento e la dipendenza FISHDOPA ha sviluppato un paradigma comportamentale per studiare la ricompensa e imparare a comprendere i meccanismi molecolari alla base di questo comportamento. Inoltre, l’uso della microscopia ad acquisizione laser per ritagliare e campionare piccole regioni cerebrali dal cervello di pesce zebra adulto sezionato, l’estrazione di mRNA e il sequenziamento di prossima generazione sui campioni rappresenta un nuovo protocollo. Per la prima volta nel campo del comportamento di ricompensa, FISHDOPA ha dimostrato che è possibile utilizzare il pesce zebra sia in forma larvale sia in forma adulta. Ciò apre a future applicazioni e ricerche nelle importanti aree della neurotrasmissione, dell’apprendimento e della dipendenza. «La cosa più importante è che abbiamo identificato diverse aree del cervello coinvolte nel sistema di ricompensa», sottolinea la prof.ssa Kettunen. «I nostri dati indicano che vengono reclutati percorsi di segnalazione e regioni del cervello diversi durante i diversi aspetti del comportamento». Eliminare gli ostacoli nelle sfide di ricerca comportamentale In prima linea nella ricerca nel campo del comportamento correlato alla ricompensa, il team FISHDOPA ha affrontato numerose sfide. «Mancavano molti metodi/strumenti ed erano disponibili informazioni limitate riguardanti, ad esempio, la funzione cerebrale nel pesce. Abbiamo pertanto dovuto sviluppare o perfezionare gran parte dei metodi utilizzati, compresi i test comportamentali, la valutazione degli anticorpi e il pesce transgenico disponibile», spiega la prof.ssa Kettunen. Un’altra sfida era quella di manipolare e seguire il delicato e complesso comportamento di apprendimento nel pesce zebra che si muoveva liberamente, e di indagare in quale punto temporale durante lo sviluppo nelle larve si sviluppa il comportamento di ricompensa. Come sottolinea la prof.ssa Kettunen, «Maggiore è l’età degli animali, più si è limitati come scienziati con la tecnologia disponibile per l’imaging in vivo, ad esempio». Passi successivi nel percorso di applicazione del sistema DA nella clinica Un obiettivo futuro sarà studiare la funzione dei nuovi geni scoperti durante la ricerca di progetto ed estendere le indagini alle cascate di geni umani. «Oltre alla dopamina, è possibile studiare altri percorsi di segnalazione coinvolti nell’apprendimento della ricompensa e questo può essere testato farmacologicamente o geneticamente in esperimenti futuri», sottolinea la prof.ssa Kettunen. La disregolazione del sistema dopaminergico è associata a diverse malattie e sindromi psichiatriche e neurologiche, quali il morbo di Parkinson, il morbo di Alzheimer, l’ADHD e la depressione. Inoltre, la dopamina ha un ruolo fondamentale nella dipendenza. «Mancano ancora trattamenti efficaci e sicuri per molti di questi disturbi legati alla disfunzione dopaminergica e i nuovi strumenti sviluppati in FISHDOPA potrebbero essere di grande aiuto nel processo di ricerca di nuove cure», conclude la prof.ssa Kettunen.
Parole chiave
FISHDOPA, DA, ricompensa, apprendimento, pesce zebra
