Lo último en tratamiento epigenético: desactivación de nuestros propios genes cancerígenos
La LMA se caracteriza por la proliferación anormal de células mieloides inmaduras. Las normas asistenciales para los pacientes con esta enfermedad no han cambiado durante muchos años y la tasa de supervivencia de cinco años para los pacientes con LMA sigue siendo de solo alrededor el 30 %. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar nuevos tratamientos para la LMA. Las pruebas científicas disponibles indican una función de los cambios epigenéticos en la aparición y progresión del cáncer y, por lo tanto, los nuevos tratamientos podrían basarse en la selección del estado epigenético de la LMA. «Los reguladores epigenéticos suelen mutar en la LMA y representan buenas dianas farmacológicas», explica el coordinador del proyecto, el profesor Kristian Helin. El proyecto financiado con fondos europeos NovLeuReg, beneficiario de una beca de investigación Marie Skłodowska-Curie, tenía como objetivo identificar nuevos reguladores epigenéticos en la LMA para ayudar al desarrollo de tratamientos personalizados en el futuro. Para identificar los reguladores epigenéticos e investigar los mecanismos moleculares subyacentes, los científicos realizaron exámenes genéticos primarios de pérdida de función. Utilizaron la tecnología de edición del genoma de interferencia de grupos de repeticiones palindrómicas cortas en intervalos regulares (CRISPR, por sus siglas en inglés) para generar una biblioteca capaz de apuntar a 1 046 genes de todas las proteínas conocidas y posibles asociadas a la cromatina. Esta biblioteca se utilizó posteriormente en estirpes celulares de la LMA para identificar los componentes de la maquinaria epigenética que causan la leucemia. El método permitió la identificación de varios posibles reguladores de la LMA tales como PRMT5 y KANSL2. Mediante varios métodos de biología celular, bioquímica y genómica funcional, los científicos investigaron estas dos enzimas conocidas por su papel oncogénico en otros tipos de cáncer. La identificación de dianas proteicas de la enzima modificadora postraduccional PRMT5 y de dianas genéticas de la enzima modificadora de histonas KANSL2 ayudó a los científicos a descubrir su mecanismo de funcionamiento. Una mayor investigación sobre las partes que interactúan de estas enzimas en las células leucémicas pondrá de relieve el papel de la regulación epigenética en la LMA. En particular, al determinar qué sustratos de enzimas son esenciales para la propagación de la enfermedad y poderse utilizar como dianas para el tratamiento de la LMA, los científicos esperan sentar las bases para el desarrollo de futuros tratamientos. Además, los investigadores de NovLeuReg han establecido nuevos modelos murinos de la LMA mediante la utilización de las mutaciones de la LMA humana más frecuentes. Según el profesor Helin: «La utilización de modelos murinos tiene muchas ventajas en comparación con las muestras primarias de LMA en humanos; están bien definidas genéticamente y el desarrollo de la LMA puede seguirse a lo largo del tiempo, incluidos los cambios en las firmas epigenéticas y en la expresión genética». Entre sus planes inmediatos está aplicar el mismo método de edición CRISPR para estudiar la LMA con citogenética normal, un subtipo de la enfermedad que carece de cualquiera de las mutaciones y translocaciones cromosómicas frecuentes en la LMA. El futuro del tratamiento epigenético Colectivamente, el trabajo de NovLeuReg, junto con los avances tecnológicos, aporta nuevos conocimientos en el campo de la hematopoyesis maligna. La identificación de estas nuevas proteínas que contribuyen al desarrollo y mantenimiento de la LMA arroja nueva luz sobre el proceso y el mecanismo subyacente a la leucemogénesis y revela nuevas dianas terapéuticas. El doctor Helin espera que «el trabajo de NovLeuReg sea de importancia clínica al estimular el desarrollo de nuevos inhibidores para el tratamiento de la LMA». En general, la naturaleza reversible de las marcas epigenéticas ha hecho crecer el optimismo por el desarrollo de nuevos tratamientos contra la leucemia por inhibición farmacológica de las enzimas modificadoras de la cromatina. Se necesitan nuevos tratamientos para este tipo de cáncer que se presenta con altas tasas de mortalidad y sin un tratamiento unificado. A largo plazo, será posible desarrollar tratamientos personalizados para los pacientes con LMA tras un análisis molecular detallado de las células leucémicas.
Palabras clave
NovLeuReg, leucemia mieloide aguda (LMA), encima, regulador epigenético, tratamiento, cromatina, PRMT5, KANSL2
