Die ultimative epigenetische Therapie: Eigene Krebsgene ausschalten
AML ist durch die abnormale Proliferation unreifer myeloischer Zellen gekennzeichnet. Der Standard für die Behandlung von AML-Patienten ist seit vielen Jahren unverändert und die 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit AML beträgt noch immer nur etwa 30 %. Daher müssen unbedingt neuartige Therapien für die Behandlung von AML entwickelt werden. Wissenschaftliche Erkenntnisse deuten zunehmend darauf hin, dass epigenetische Veränderungen beim Auftreten und Fortschreiten von Krebserkrankungen eine Rolle spielen, weshalb neue Therapien auf den epigenetischen Zustand der AML abzielen könnten. „Epigenetische Regulatoren sind bei AML häufig mutiert und stellen gute Wirkstoffziele dar“, erklärt Projektkoordinator Prof. Kristian Helin. Im Rahmen der Förderung mit einem Marie-Skłodowska-Curie-Stipendium zielte das EU-finanzierte Projekt NovLeuReg darauf ab, neuartige epigenetische Regulatoren bei AML zu identifizieren, um zukünftig die Entwicklung personalisierter Behandlungen zu fördern. Die Wissenschaftler führten Untersuchungen zum Funktionsverlust von Genen durch, um epigenetische Regulatoren zu bestimmen und die molekularen Mechanismen dahinter zu untersuchen. Mithilfe der CRISPR-Technologie zur Genom-Editierung generierten sie eine Bibliothek, die in der Lage ist, 1 046 Gene aller bekannten und vermeintlich Chromatin-assoziierten Proteine zu erfassen. Diese Bibliothek wurde anschließend in AML-Zelllinien verwendet, um die Bestandteile der epigenetischen Maschinerie zu identifizieren, die Leukämie verursachen. Der Ansatz ermöglichte die Identifizierung mehrerer potenzieller AML-Regulatoren wie PRMT5 und KANSL2. Mit einer Reihe von Ansätzen der Zellbiologie, Biochemie und funktionellen Genomik untersuchten die Forscher diese beiden Enzyme, die für ihre onkogene Wirkung bei anderen Krebsarten bekannt sind. Durch die Identifizierung von Zielproteinen des posttranslational modifizierenden Enzyms PRMT5 und Zielgenen des Histon-modifizierenden Enzyms KANSL2 konnten die Wissenschaftler den Funktionsmechanismus aufdecken. Weitere Untersuchungen der interagierenden Partner dieser Enzyme in Leukämiezellen werden die Rolle der epigenetischen Regulation bei AML hervorheben. Insbesondere durch die Bestimmung, welche Enzymsubstrate für die Ausbreitung von Krankheiten ausschlaggebend sind und als Ziele für die AML-Behandlung verwendet werden könnten, hoffen die Wissenschaftler, eine Grundlage für die zukünftige Therapieentwicklung zu legen. Darüber hinaus haben NovLeuReg-Forscher neuartige Mausmodelle für AML entwickelt, bei denen die am häufigsten vorkommenden menschlichen AML-Mutationen getestet werden. Prof. Helin dazu: „Die Verwendung von Mausmodellen bietet viele Vorteile gegenüber primären menschlichen AML-Proben, da Mäuse genetisch klar definiert sind und die Entwicklung der AML über die Zeit verfolgt werden kann, einschließlich der Veränderungen der epigenetischen Signaturen und Genexpression.“ Zu ihren unmittelbaren Plänen gehört die Implementierung des gleichen CRISPR-Ansatzes zur Genom-Editierung, um die zytogenetisch normale AML zu erforschen, eine Unterart der Krankheit ohne die Mutationen und chromosomalen Translokationen, die häufig bei AML beobachtet werden. Die Zukunft der epigenetischen Therapie Insgesamt bietet die Arbeit von NovLeuReg neben dem technologischen Fortschritt auch neuartige Erkenntnisse auf dem Gebiet der malignen Hämatopoese. Die Identifizierung dieser neuen Proteine, die zur Entstehung und Entwicklung der AML beitragen, gibt neuen Aufschluss über den Prozess und Mechanismus der Leukämogenese und zeigt neuartige therapeutische Ziele auf. Dr. Helin hofft, dass „die im Rahmen von NovLeuReg geleistete Arbeit von klinischer Bedeutung sein und die Entwicklung neuer Inhibitoren für die Behandlung der AML vorantreiben wird.“ Insgesamt hat die reversible Natur epigenetischer Markierungen für Optimismus hinsichtlich der Entwicklung neuer Therapien bei Leukämie durch die pharmakologische Hemmung von Chromatin-modifizierenden Enzymen gesorgt. Für diese Art von Krebs, die durch eine hohe Sterblichkeitsrate gekennzeichnet ist und für die es keine einheitliche Behandlung gibt, sind zwingend neue Therapien erforderlich. Langfristig wird es möglich sein, personalisierte Therapien für AML-Patienten nach einer detaillierten molekularen Analyse von Leukämiezellen zu entwickeln.
Schlüsselbegriffe
NovLeuReg, akute myeloische Leukämie (AML), Enzym, epigenetischer Regulator, Therapie, Chromatin, PRMT5, KANSL2
