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Identification and characterization of novel essential regulators of acute myeloid leukemia

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Le summum de la thérapie épigénétique: désactiver vos gènes du cancer

Le cancer, notamment la leucémie aiguë myéloblastique (LAM), est une maladie agressive et résistante au traitement contre le cancer, ce qui entraîne de mauvais résultats pour les patients. Comprendre la manière dont les gènes peuvent être activés et désactivés sans toucher leur séquence d’ADN est primordial pour développer de nouveaux traitements contre le cancer.

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La LAM se caractérise par une prolifération anormale de cellules myéloïdes immatures. La norme de soins pour les patients atteints de LAM n’a pas changé depuis de nombreuses années, et le taux de survie à cinq ans pour ces patients reste encore à 30 % environ. Par conséquent, il est urgent de développer de nouveaux traitements pour la LAM. De plus en plus de preuves scientifiques suggèrent que les modifications épigénétiques joueraient un rôle dans l’apparition et l’évolution du cancer; les nouveaux traitements pourraient donc s’appuyer sur le ciblage de l’état épigénétique de la LAM. «Les régulateurs épigénétiques mutent fréquemment dans la LAM et constituent de bonnes cibles pour les médicaments», explique le professeur Kristian Helin, coordinateur du projet. Le projet NovLeuReg, financé par l’UE au titre d’une bourse Marie Skłodowska-Curie, entendait identifier les nouveaux régulateurs épigénétiques de la LAM pour soutenir le développement de traitements personnalisés à l’avenir. Pour identifier les régulateurs épigénétiques et examiner les mécanismes moléculaires sous-jacents, les scientifiques ont mené des dépistages génétiques sur la perte de fonction. Ils ont utilisé la technologie de modification génomique CRISPR pour créer une bibliothèque capable de cibler 1046 gènes de toutes les protéines, connues et potentielles, associées à la chromatine. Cette bibliothèque a ensuite été utilisée dans les lignées cellulaires de la LAM pour identifier les composants de la machinerie épigénétique qui provoque la leucémie. L’approche a permis l’identification de plusieurs régulateurs possibles de la LAM, comme la PRMT5 et la KANSL2. Grâce à une série d’approches de génomique fonctionnelle, de biochimie et de biologie cellulaire, les chercheurs ont examiné ces deux enzymes connues pour leur rôle oncogène dans d’autres types de cancer. L’identification des cibles de protéines de la PRMT5, une enzyme de modification post-traductionnelle, et des cibles de gènes de la KANSL2, une enzyme modifiant l’histone, a permis aux scientifiques de révéler leur mécanisme de fonctionnement. Des recherches plus approfondies sur les partenaires interagissant avec ces enzymes dans les cellules leucémiques mettront en avant le rôle de la régulation épigénétique dans la LAM. En déterminant notamment les substrats des enzymes qui sont essentiels à la propagation de la maladie et qui pourraient être utilisés comme cibles dans le traitement de la LAM, les scientifiques espèrent poser les bases pour le développement d’un futur traitement. De plus, les chercheurs de NovLeuReg ont mis au point de nouveaux modèles murins de la LAM utilisant les mutations de la LAM qui touchent le plus fréquemment les personnes. Selon le professeur Helin: «Il existe de nombreux avantages d’utiliser des modèles murins par rapport à des échantillons primaires de LAM issus de personnes; les modèles sont génétiquement bien définis et l’évolution de la LAM peut être suivie dans le temps, y compris les modifications des signatures épigénétiques et l’expression génétique.» Parmi leurs plans immédiats se trouve la mise en place de la même approche de modification CRISPR pour étudier la LAM cytogénétiquement normale, un sous-type de la maladie qui ne présente pas de mutations fréquentes ni de translocations chromosomiques retrouvées dans la LAM. L’avenir de la thérapie épigénétique Collectivement, les travaux menés par NovLeuReg, en plus des progrès technologiques, apportent des connaissances innovantes dans le domaine de l’hématopoïèse maligne. L’identification de ces nouvelles protéines qui contribuent au développement et au maintien de la LAM apporte une nouvelle perspective sur le processus et le mécanisme qui sous-tendent la leucémogénèse et dévoile de nouvelles cibles thérapeutiques. Le Dr Helin espère que «les travaux de NovLeuReg auront une signification clinique en stimulant le développement de nouveaux inhibiteurs pour le traitement de la LAM». Globalement, le caractère réversible des marques épigénétiques a soulevé un regain d’optimisme pour le développement de nouveaux traitements de la leucémie par l’inhibition pharmacologique des enzymes modifiant la chromatine. De nouvelles thérapies s’avèrent indispensables pour ce type de cancer qui présente des taux de mortalité élevés et pas de traitement unifié. À long terme, il sera possible de développer des traitements personnalisés pour les patients atteints de LAM à la suite d’analyses moléculaires détaillées des cellules leucémiques.

Mots‑clés

NovLeuReg, leucémie aiguë myéloblastique (LAM), enzyme, régulateur épigénétique, thérapie, chromatine, PRMT5, KANSL2

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