Une recherche innovante pour de meilleurs traitements
Le consortium NeuroCypres regroupe 21 laboratoires européens, à la pointe de la recherche sur les récepteurs Cys-loop (CLR), a reçu de l'Union européenne un financement de 11 millions d'euros. Ses travaux contribueront à améliorer les connaissances dans ce domaine, mais aussi apporteront les bases pour découvrir et mettre au point de nouveaux médicaments visant cette famille de récepteurs. Dans le contexte de son septième programme-cadre (7e PC), l'UE a lancé un appel visant à «appliquer des méthodes haut débit pour l'analyse structure-fonction des canaux et des transporteurs membranaires [...]. Ceci devrait aider à identifier de nouvelles cibles pour concevoir des médicaments afin de soulager les maux causés par certaines maladies impliquant les canaux et les transporteurs membranaires». Le consortium NeuroCypres, conduit par le professeur Guus Smit, fait partie de ceux qui ont répondu à l'appel. Les récepteurs Cys-loop sont extrêmement importants dans le fonctionnement du système nerveux central et périphérique. On a ainsi associé aux CLR des problèmes musculaires et une hyperexcitabilité du cerveau, comme dans l'épilepsie et la dépendance à la nicotine. Par leurs gènes, certaines sous-unités des CLR semblent être associées à des troubles psychiatriques comme la schizophrénie et l'attachement maladif. Le projet NeuroCypres a regroupé l'expertise de certains des laboratoires d'Europe les plus à la pointe de ce secteur, afin de générer la masse critique nécessaire pour faire progresser les connaissances en matière de structure et de fonction des CLR. Les CLR sont une superfamille spéciale de canaux ioniques ligand-dépendants. L'architecture de base de ces récepteurs est constituée de cinq sous-unités protéiques, associées à un canal ionique qui s'ouvre ou se ferme selon la liaison avec le ligand. De nombreux médicaments visent spécifiquement les CLR, par exemple des tranquillisants, des anticonvulsivants comme les benzodiazépines et des antiémétiques. Les CLR sont donc très importants pour le domaine de la médecine, mais les scientifiques ont besoin d'en savoir davantage à leur sujet. Depuis plus de 25 ans, ils n'ont pas pu élucider la structure tridimensionnelle des protéines avec la résolution voulue pour concevoir des médicaments spécifiques. Le projet NeuroCypres s'est fixé parmi ses principaux objectifs d'obtenir grâce aux rayons X et à la RMN, la structure en haute résolution des CLR ainsi que leurs complexes avec divers ligands, bloquants de canal et modulateurs. L'atteinte de cet objectif révélera les mécanismes fondamentaux de fonctionnement du récepteur, et ouvrira de nouvelles voies pour la conception rationnelle de médicaments. Le projet a également pour but d'améliorer les connaissances de la fonction récepteur dans le contexte du cerveau, en mettant l'accent sur les biocapteurs récepteurs, les interactions protéine-récepteur et les modèles transgéniques. L'industrie pharmaceutique pourra utiliser ces connaissances pour optimiser ses médicaments. Elles pourraient par exemple faciliter la séparation des benzodiazépines en deux groupes, l'un convenant pour traiter l'anxiété et l'autre pour induire le sommeil. On pourrait également concevoir des relaxants musculaires actifs uniquement sur des sous-types de CLR mais sans avoir tous les effets de la nicotine, ce qui réduirait les effets négatifs sur la circulation lors des interventions chirurgicales. Le professeur Smit est un leader mondial de ce domaine, reconnu comme tel pour ses travaux depuis 2001. Il rappelle: «En 2001, avec ma collègue Titia Sixma (du NKI), nous avons produit et cristallisé la protéine AChBP, un analogue structurel et fonctionnel du domaine de liaison des ligands des CRL. Ce fut une avancée remarquable, et lors de ces cinq dernières années, nous avons considérablement progressé dans la compréhension de la structure cristalline des CLR, ce qui a très largement facilité les recherches dans ce domaine.»