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Neuartige Forschung mit Blick auf bessere Behandlungsmöglichkeiten

NeuroCypres, einem Konsortium aus 21 führenden europäischen Laboratorien im Bereich Cys-Loop-Rezeptoren (CLR), wurden von der Europäischen Union 11 Millionen Euro an Fördergeldern gewährt. Durch seine Arbeit wird nicht nur der Wissensstand auf diesem Gebiet verbessert, auch wi...

NeuroCypres, einem Konsortium aus 21 führenden europäischen Laboratorien im Bereich Cys-Loop-Rezeptoren (CLR), wurden von der Europäischen Union 11 Millionen Euro an Fördergeldern gewährt. Durch seine Arbeit wird nicht nur der Wissensstand auf diesem Gebiet verbessert, auch wird der Grundstein für künftige Entwicklungen und Entdeckungen neuer Arzneimittel für diese Rezeptorklasse gelegt. Im Siebten Rahmenprogramm (RP7) kündigte die EU einen Aufruf mit dem Ziel an, "leistungsfähige Vorgehensweisen für die Struktur-Funktionsanalyse von Membrantransportern und -kanälen einzusetzen [...]. Dies sollte dabei helfen, potenzielle neue Wirkziele für Medikamente zu ermitteln, um die Belastung durch mit Membrantransportern und -kanälen in Zusammenhang stehenden Krankheiten zu verringern." Unter denjenigen, die ein Angebot eingereicht haben, war auch das NeuroCypres-Konsortium, das von Professor Guus Smit geleitet wird. All denjenigen, die in CLR weniger bewandert sind, sei gesagt, dass diese Rezeptoren für die Funktionsweise des peripheren und des zentralen Nervensystems von entscheidender Bedeutung sind. Muskelstörungen und Überreizbarkeit des Gehirns wie bei Epilepsie oder Nikotinsucht wurden mit den CLR in Verbindung gebracht. Einige CLR-Untergene scheinen auch mit psychischen Erkrankungen wie Schizophrenie und Sucht in Zusammenhang zu stehen. NeuroCypres vereint die Expertise einiger der führenden Laboratorien Europas. Gemeinsam liefern sie das entscheidende Maß an Kenntnissen, das für diesen nächsten Schritt der Wissenserweiterung zur CLR-Struktur und -Funktion erforderlich ist. Wissenschaftlich gesehen sind CLR eine Superfamilie von über Liganden gebundenen Ionenkanälen. Diese Rezeptoren nutzen eine gemeinsame Proteinarchitektur aus fünf Proteinuntereinheiten mit einem Ionenkanal, der sich je nach Ligandenbindung öffnen bzw. schließen kann. Medikamente zur Beruhigung und Krampflösung wie Benzodiazepine oder auch Antiemetika wurden speziell zur Einwirkung auf CLR entwickelt. All dies trägt dazu bei, dass CLR für die Medizin von großer Bedeutung sind; die Wissenschaftler benötigen aber noch mehr Informationen über sie. Mehr als 25 Jahre waren die Wissenschaftler nicht in der Lage, die 3D-Struktur der Proteine im atomaren Maßstab aufzudecken, was für die zielorientierte Medikamentenentwicklung erforderlich wäre. Daher hat man sich beim NeuroCypres-Projekt unter anderem zum Ziel gesetzt, hochauflösende Röntgenstrahlen- und NMR-Strukturen für CLR und ihre Verknüpfung mit verschiedenen Liganden, Kanalblockern und Modulatoren zu gewinnen. Sollte dieses Vorhaben erfolgreich sein, würden grundlegende Mechanismen der Rezeptorfunktionsweise offenbart und neue Wege für eine rationelle Medikamentenentwicklung freigelegt werden. Damit einher geht ein weiteres Ziel des Projektes, nämlich ein besseres Verständnis der Rezeptorfunktion in Zusammenhang mit dem Gehirn, wobei der Schwerpunkt auf Rezeptor-Biosensoren, auf die Wechselwirkungen zwischen Rezeptor und Protein sowie auf transgenetischen Modellen liegt. Verfügen die Pharmaunternehmen erst einmal über diese Kenntnisse, können sie die Informationen zur Verbesserung ihrer Arzneimittel einsetzen. Zum Beispiel könnten die hier gewonnenen Daten möglicherweise dazu genutzt werden, Benzodiazepine in zwei verschiedene Kategorien/Gruppen einzuteilen: in Mittel zur Behandlung von Angstzuständen einerseits und in Schlafmittel andererseits. Auch Muskelrelaxanzien könnten entwickelt werden, die lediglich auf die muskulären CLR-Untertypen wirken und nicht gleichzeitig auch den Effekt von Nikotin imitieren. Dies würde bei Operationen keine negativen Auswirkungen auf den Blutkreislauf haben. Professor Smit ist ein weltweit führender Experte auf diesem Fachgebiet und wurde schon 2001 für seine Bemühungen geehrt. "2001", so erklärt er, "haben meine Kollegin Titia Sixma (NKI) und ich es geschafft, das Protein AChBP, einen funktionellen und strukturellen Imitator der ligandenbindenden CLR-Domäne, herzustellen und zu kristallisieren. Das war ein wahrer Durchbruch. In den vergangenen fünf Jahren wurden beachtliche Fortschritte für das Verständnis von Teilen der Kristallstruktur von CLR erzielt, was die Forschung auf diesem Gebiet außerordentlich vereinfacht hat."

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