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Studie liefert neue Erkenntnisse zur Tamoxifen-Resistenz

Wissenschaftler im Vereinigten Königreich und in den USA decken in ihrer Forschungsarbeit auf, warum einige Brustkrebspatienten auf Tamoxifen positiv reagieren und andere eine Resistenz gegen dieses Arzneimittel entwickeln. In ihrem Artikel in der Fachzeitschrift Nature erklär...

Wissenschaftler im Vereinigten Königreich und in den USA decken in ihrer Forschungsarbeit auf, warum einige Brustkrebspatienten auf Tamoxifen positiv reagieren und andere eine Resistenz gegen dieses Arzneimittel entwickeln. In ihrem Artikel in der Fachzeitschrift Nature erklären sie, dass im Grunde genommen zwei Moleküle um die Kontrolle eines wichtigen Brustkrebsgens kämpfen, das die Teilung der Brustkrebszellen veranlasst. Während das Protein PAX2 damit beschäftigt sei, die Aktivierung des Gens und damit auch die Teilung der Zellen zu verhindern, so die Forscher, veranlasse ein weiteres Molekül, AIB-1, die Aktivierung des Gens und fördere auf diese Weise das Wachstum des Tumors. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass das Verhältnis von PAX2 zu AIB-1 im Tumor Rückschlüsse auf die Wirkung einer Tamoxifen-Therapie zulässt. "Mit Tamoxifen waren wir bisher äußerst erfolgreich. Bei vielen Frauen konnte damit verhindert werden, dass der Brustkrebs wiederkehrt", erklärt Professor Sir David Lane, leitender Wissenschaftler von der Organisation Cancer Research UK, die die Studie unterstützte. "Zu verstehen, warum das Arzneimittel mitunter nicht mehr wirkt, ist für uns sehr wichtig, da wir nur so neue Ziele für die Medikamentenentwicklung bestimmen und außerdem herausfinden können, wer diese Behandlungen benötigt." Durch den Einsatz von Tamoxifen soll die Wiederkehr von Brustkrebs verhindert werden. Den Patienten wird das Arzneimittel gewöhnlich fünf Jahre lang verabreicht, nachdem die Krankheit bei ihnen zum ersten Mal diagnostiziert wurde. Einige von ihnen entwickeln jedoch eine Arzneimittelresistenz, was bedeutet, dass bei ihnen die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Ausbrechens der Krankheit höher liegt. Bei vielen Frauen mit Brustkrebs setzt sich das Hormon Östrogen an einen Rezeptor der Krebszellen fest und löst die Vermehrung der Zellen aus. Tamoxifen blockiert diesen Rezeptor und verhindert auf diese Weise, dass das Östrogen weiter für eine unkontrollierte Wucherung der Krebszellen sorgt. Bisher konnten jedoch die genauen, hieran beteiligten Mechanismen nicht erklärt werden. Für diese Studie haben die Wissenschaftler die neueste Genomtechnologie eingesetzt, um herauszufinden, wo der Östrogenrezeptor mit dem Genom interagiert. "Wir wussten zwar, dass einige Frauen eine Resistenz gegen Tamoxifen entwickeln. Aber unser bisheriges Verständnis von der Ursache dafür ist vergleichbar mit der Situation, ein Auto reparieren zu wollen, ohne die Funktionsweise des Motors zu kennen", erklärt der Leitautor der Studie, Dr. Jason Carroll von Cancer Research UK. "Nun wissen wir, wie all die Motorteile funktionieren, so dass wir uns über die Reparaturmöglichkeiten Gedanken machen können." Aus den Forschungsergebnissen wird deutlich, dass Tamoxifen zur Deaktivierung des Brustkrebsgens ERBB2 das Protein PAX2 verwendet. Bei mit Tamoxifen behandelten Patienten, in deren Tumorproben eine höhere PAX2-Konzentration zu finden war, konnte eine höhere Überlebensrate festgestellt werden als bei Patienten mit geringerer PAX2-Konzentration. Festgestellt werden konnte auch, dass arzneimittelresistente Tumore höhere Konzentrationen eines anderen Moleküls, des AIB-1, aufwiesen. AIB-1 konkurriert mit PAX2 um die Kontrolle des ERBB2-Gens. Während PAX2 jedoch für den inaktivierten Zustand sorgt, ist AIB-1 um die Aktivierung des Gens bemüht. Im Großen und Ganzen haben die Wissenschaftler herausgefunden, dass das Gleichgewicht zwischen PAX2 und AIB-1 die Stärke der ERBB2-Aktivität vorgibt und letztlich darüber entscheidet, ob Tamoxifen wirkt oder nicht. Die Aussichten der Patienten, deren Tumore PAX2-positiv und AIB-1-negativ waren, waren insgesamt die besten - bei nur 5,8% von ihnen kehrte der Brustkrebs wieder. Diese Ergebnisse stellen zweifellos einen wichtigen Schritt für unser Verständnis von Brustkrebs dar. Für eine Umsetzung in einen konkreten Test, der zur klinischen Vorhersage des Ansprechverhaltens der Patienten auf Tamoxifen verwendet werden könnte, ist jedoch weitere Forschungsarbeit erforderlich.

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