Das Problem erschöpfter krebsbekämpfender Zellen lösen
Eine Therapie mit T-Zellen mit chimärem Antigenrezeptor (CAR-T-Zell-Therapie) kann bei der Behandlung einiger Krebsarten sehr hilfreich sein, wenn andere Behandlungen versagen. Aufgrund verschiedener Faktoren können diese weißen Blutkörperchen, die den Tumor infiltrieren, jedoch einen Erschöpfungszustand erreichen, sodass die Behandlung nicht mehr anschlägt und sogar Rückfälle möglich sind. Aus einer neuen Studie, die von den EU-finanzierten Projekten EN_ACTI2NG, SYBILLA und EUbOPEN unterstützt wurde, geht nun hervor, wie diese Erschöpfung verhindert und die Wirkung der Therapie in einem präklinischen Modell deutlich verbessert werden kann. Bei der CAR-T-Zell-Therapie werden Immunzellen, also T-Zellen, im Labor gentechnisch so verändert, dass sie Krebszellen erkennen und abtöten. Die T-Zellen werden dem Blut der betroffenen Person entnommen und verändert, indem ein Gen für einen Rezeptor namens CAR eingefügt wird, über das die T-Zellen sich an ein bestimmtes Protein oder Antigen auf den Krebszellen binden. Diese CAR-T-Zellen werden der betroffenen Person dann verabreicht, um den Krebs zu bekämpfen.
Nur eine von vier
Wie in einer Pressemitteilung auf der Website der Universität Freiburg, Partner von EN-ACTI2NG und SYBILLA, berichtet wird, besteht der synthetische CAR zum Teil aus Elementen des natürlichen T-Zell-Rezeptors. Er ist jedoch stark vereinfacht aufgebaut und besitzt nur eine der vier verschiedenen Untereinheiten, die in unveränderten T-Zellen die Signale weiterleiten, die die Aktivierung der Immunantwort auslösen. „Die von den Arzneimittelbehörden zugelassenen CARs verwenden alle die sogenannte Zeta-Kette, die eine besonders starke Aktivierung der T-Zelle auslöst, sobald der CAR an die Oberfläche einer Krebszelle bindet“, erklärt Prof. Dr. Susana Minguet, Mitautorin der Studie an der Universität Freiburg, in der Pressemitteilung. „Ob sich die anderen drei Signalketten des T-Zell-Rezeptors – Gamma, Delta und Epsilon – auch für CARs nutzen lassen, war bisher nicht untersucht.“ Das Forschungsteam stellte vier Arten von CAR-T-Zellen her, die jeweils ein CAR mit jeder der vier Signaluntereinheiten exprimieren, und testete sie in einem Mausmodell für Leukämie. „Überraschend war, dass die Zeta-Kette, also die Domäne, die in klinisch angewandten CAR-T-Zellen verwendet wird, eine geringere Anti-Tumor-Wirkung gezeigt hat als die drei anderen Domänen. Diese haben die Krebszellen im Leukämiemodell deutlich besser eliminiert“, erklärt Prof. Dr. Wolfgang Schamel von der Universität Freiburg, der die Studie zusammen mit Prof. Dr. Minguet leitete. Wie lässt sich dieses Ergebnis erklären? Die Forschenden erklären das Ergebnis dadurch, dass die Zeta-Kette zwar ein stark aktivierendes Signal an die Zelle weitergibt, dass dieses die Zelle aber auch schnell erschöpft. „Es ist, als würden wir die Zellen dazu bringen, einen Ultramarathon in Maximalgeschwindigkeit zu rennen“, kommentiert Prof. Dr. Minguet. Im Gegensatz dazu löst die Delta-Kette, die in der aktuellen Studie die beste Wirksamkeit zeigte, parallel zur Aktivierung der T-Zelle ein hemmendes Signal aus. „Das erlaubt der Immunzelle, mit Idealgeschwindigkeit zu laufen“, fügt die Forscherin hinzu. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass CARs, die statt der Zeta-Kette eine der anderen Signaldomänen verwenden, die Nachteile existierender Therapien mit CAR-T-Zellen abmildern oder verhindern könnten“, fasst Prof. Dr. Schamel zusammen. Das laufende Projekt EUbOPEN (EUbOPEN: Enabling and Unlocking biology in the OPEN) wird von der Initiative Innovative Arzneimittel unterstützt, einer Partnerschaft zwischen der Europäischen Union und der europäischen pharmazeutischen Industrie. EN_ACTI2NG (European Network on Anti-Cancer Immuno-Therapy Improvement by modification of CAR and TCR Interactions and Nanoscale Geometry) und SYBILLA (Systems Biology of T-cell Activation in Health and Disease) endeten 2021 bzw. 2013. Weitere Informationen: EN_ACTI2NG-Projektwebsite SYBILLA-Projekt EUbOPEN-Projektwebsite
Schlüsselbegriffe
EN_ACTI2NG, SYBILLA, EUbOPEN, Krebs, CAR-T-Zelle, T-Zelle, chimärer Antigenrezeptor, Tumor