Blockierung von Genen, die Leukämiezellen zum Überleben brauchen
Eine aktuelle Studie der Universität Wien zu akuten Formen der Leukämie beschreibt einen neuen Therapieansatz zur Blockierung von Genen, die Krebszellen für ihre Teilung brauchen. Die im Fachblatt "European Molecular Biology Organization (EMBO) Molecular Medicine" veröffentlichten Forschungsergebnisse belegen die "Abhängigkeit" leukämischer Zellen von bestimmten Genen. Ein Eingriff in deren Signalweg könnte die Teilung der Krebszellen behindern. Das Forscherteam um Professor Veronika Sexl am Zentrum für Biomolekulare Medizin und Pharmakologie des Instituts für Pharmakologie der Universität Wien, Österreich, befasste sich mit der Akuten Lymphatischen Leukämie (ALL) und der Chronischen Myeloischen Leukämie (CML). Beide Erkrankungen sind den Forschern zufolge auf das Fusionsprotein BCR-ABL zurückzuführen, das exprimiert wird, wenn zwei oder mehr Gene miteinander verschmelzen, die ursprünglich für separate Proteine kodierten. Die Forscher aus Österreich, Deutschland, Italien und den Vereinigten Staaten beschreiben, wie durch das Verschmelzen der Gene ein komplexes "Netzwerk" entsteht, das das Tumorwachstum fördert. Das Ereignis liefert den leukämischen Zellen nicht nur den Startschuss, sondern auch noch die notwendige Unterstützung zur unkontrollierten Teilung. Spezifische Hemmstoffe wie Imatinib können diese Schlüsselsignale zwar blockieren und damit den Zelltod einleiten, allerdings sind viele mutierte Zellen gegen diese Inhibitoren resistent und können so ungehindert ihren verheerenden Feldzug durch den menschlichen Körper fortsetzen. Um diesen Wettlauf zu gewinnen, analysierten die Forscher die Transkriptionsfaktoren Stat3 und Stat5, die an der BCR/ABL-induzierten Transformation der Zellen beteiligt sind. In Tests untersuchten sie, ob die leukämischen Zellen beide der downstream von BCR/ABL gelegenen Transkriptionsfaktoren zum Überleben brauchen, und ob sich diese als therapeutische Angriffspunkte eignen. "In einem tumorspezifischen Ansatz basierend auf der Deletion (Löschung) von Genen untersuchten wir, welche Rolle Stat3 und Stat5 in der BCR/ABL-induzierten Vermehrung von Leukämiezellen spielen", erklärte Professor Sexl. "Wie sich herausstellte, sind beide Transkriptionsfaktoren wichtig für die Entstehung von BCR/ABL, danach benötigen leukämische Zellen aber nur noch Stat5, um überleben und sich weiter teilen zu können." Die Forscher fanden heraus, dass selbst mutierte BCR/ABL-Zellen, d.h. Inhibitor-resistente Leukämiezellen, auf Stat5 angewiesen sind. "Krebszellen müssen ihre Signal- und Stoffwechselwege stark anpassen, was sie abhängig von bestimmten Genen macht", sagte Professor Sexl. "Die Aktivität dieser Gene kann die Entwicklung einer Krebszelle letztendlich sogar behindern." Das Forscherteam nannte dieses Abhängigkeitsphänomen "non-oncogene addiction" (NOA, nicht-onkogene Abhängigkeit). Werden diese kritischen Gene in den Signalwegen des Netzwerks blockiert, kann das ganze System kollabieren und den Krebszellen die Lebensgrundlage entziehen. "In dieser Studie haben wir gezeigt, dass BCR/ABL-Leukämiezellen auf Stat5 angewiesen sind, um den leukämischen Zustand aufrecht zu erhalten", betonte Professor Sexl. "Wir sehen in Stat5 die Achillesferse im Signalnetzwerk downstream von BCR/ABL. Die Hemmung von Stat5 könnte somit einen neuen Ansatzpunkt für die Behandlung von Leukämie liefern." Außerdem waren Forscher des österreichischen Forschungsinstituts für molekulare Pathologie (IMP), der Wiener Max F. Perutz Laboratories, des Ludwig Boltzmann Instituts für Krebsforschung, des Forschungszentrums für Molekularmedizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften sowie des Zentrums für molekulare Biotechnologie der Universität Turin, Italien, des Deutschen Krebsforschungszentrums und des National Institute of Health, Vereinigte Staaten, an der Studie beteiligt.
Länder
Österreich, Deutschland, Italien, Vereinigte Staaten