Dynamik der HIV-Knospung enträtselt
Viren sind kreative Kidnapper: Lange schon weiß man, dass das Humane Immundefizienzvirus (HIV) - Erreger der Immunschwächekrankheit AIDS - in menschliche Immunzellen eindringt und sie immer neue Kopien des Virus produzieren lässt, die dann wiederum selber neue Zellen befallen. Die Reihenfolge der Abläufe, deren Kinetik und die Aktionen der einzelnen Komponenten bei der Virusknospung von HIV waren aber noch unklar. Eine neue Studie eines internationalen Forscherteams hat nun die Aufgabe des Enzyms VPS4A untersucht und dabei enthüllt, dass es in dem gesamten Prozess eine weitaus aktivere Rolle spielt als bisher angenommen. VPS4A war bereits als Akteur nach der Abschnürung der Viruspartikel aufgefallen. Aber dank hochmoderner Mikroskopietechnik konnten die Forscher nun nachweisen, dass Komplexe aus jeweils einem Dutzend VPS4A-Molekülen an Punkten der Zellmembran aktiv werden, wo dann später neu synthetisierte Virionen freigesetzt werden. Professor Don C. Lamb, einer der führenden Wissenschaftler von der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) in München, Deutschland, dazu: "Wir können so erstmals im Detail zeigen, wie zelluläre Proteine mit Bestandteilen von HIV in der Zelle interagieren, damit neue Viren entstehen. Mit unseren Methoden können wir zudem den Effekt von Therapeutika in der infizierten Zelle beobachten, um sie möglicherweise zu verbessern oder um sogar neue Wirkstoffe zu entwickeln." Ein Virus ändert die Abläufe in einer Zelle ganz nach eigenen Wünschen: Ist erst einmal viruseigenes genetisches Material in eine Wirtszelle eingedrungen, wird diese umprogrammiert und synthetisiert neue Viruspartikel. Zur Freisetzung dieser neuen Viren nutzt HIV auch zelluläre Proteine, die bei der Beladung und Abschnürung zellulärer Transportvesikel - sogenannter ESCRT-Proteinkomplexe - beteiligt sind. HIV nutzt ESCRT, um beim Austritt des Virions die Verbindung zwischen Virushülle und Zelloberfläche zu kappen. Das Enzym VPS4A ist Teil der ESCRT-Maschinerie und war bisher dafür bekannt, dass der Komplex nach erfolgtem Einsatz wieder freigesetzt und an anderer Stelle verwendet werden kann. Die Ergebnisse enthüllen, dass VPS4A zu einem früheren Zeitpunkt in den Abschnürungsprozess eingreift. Die Forscher konnten das Enzym mithilfe höchstempfindlicher Experimente zur Abbildung lebender Zellen erfassen und verfolgen. Sie beobachteten das Enzym und die Dynamik der Virusknospung von HIV, indem sie es mit dem grün fluoreszierenden Protein GFP markierten. Dieser biologische Marker ist im Mikroskop sichtbar. Komplexe aus etwa drei VPS4A-Dodecameren (Proteinkomplex mit 12 Proteinuntereinheiten) wurden vorübergehend an der Virusknospe aktiv. Dort, wo die Enzymkomplexe versammelt waren, trat dann kurz darauf das Virion aus der Zelle aus. Da die Virionenfreisetzung nicht unmittelbar auf die enzymatische Aktivität folgt, vermuten die Forscher mindestens noch einen weiteren zwischengeschalteten Prozess, der für die Abschnürung erforderlich ist. Diese Ergebnisse zeigen, dass VPS4A eine direkte Rolle bei der Membranspaltung spielt, die zur HIV-1-Freisetzung führt. "Schließlich erlaubt uns unsere Methodik nun, den Zusammenbau einzelner Virionen zu betrachten. Für die Zukunft arbeiten wir an Methoden, mit denen wir den gesamten Lebenszyklus von HI-Viren aufklären können", betont Professor Lamb. "Schon jetzt können wir auf Ebene eines einzelnen Virus einzelne Schritte in der Zelle verfolgen, etwa auch welche Moleküle interagieren und in welcher Geschwindigkeit." HIV beim Menschen wurde 1981 entdeckt und hat seitdem weltweit Millionen von Menschen getötet. Die vier wichtigsten Übertragungswege sind ungeschützter Sex, verunreinigte Injektionsnadeln, Muttermilch und die Übertragung von einer infizierten Mutter auf ihr Baby während der Geburt. Dank der Überwachung von Blutprodukten ist die Übertragung von HIV durch Bluttransfusion in der entwickelten Welt weitgehend eliminiert worden. Zahlen des Global Reports 2009 der Weltgesundheitsorganisation besagen, dass weltweit derzeit 33,3 Millionen mit HIV infizierte Menschen leben, und dass im selben Jahr 2,6 Millionen Menschen neu betroffen waren. Diese Forschungsarbeit bringt somit detailreiche Einblicke in den gesamten Prozess von HIV und lässt letztlich auf eine heilende Behandlung für HIV/AIDS hoffen, wie auch Professor Lamb betont: "Letztendlich ist es unser Ziel, den gesamten Lebenszyklus von HIV zu beleuchten."Weitere Informationen unter: LMU München: http://www.uni-muenchen.de/index.html Nature Cell Biology http://www.nature.com/ncb/index.html
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