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Inhalt archiviert am 2023-03-16

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Forscher machen Fortschritte bei der Erkennung von Wirkstoffresistenz bei Darmkrebs

Mutationen in einem Gen namens KRAS sind kausal mit erworbener Resistenz gegen gezielte Therapien gegen kolorektale Karzinome (CRC) verbunden. Zu diesen Erkenntnissen sind Forscher aus Italien und ihre Forscherkollegen in den Vereinigten Staaten gekommen. Ihre Arbeiten wurden ...

Mutationen in einem Gen namens KRAS sind kausal mit erworbener Resistenz gegen gezielte Therapien gegen kolorektale Karzinome (CRC) verbunden. Zu diesen Erkenntnissen sind Forscher aus Italien und ihre Forscherkollegen in den Vereinigten Staaten gekommen. Ihre Arbeiten wurden mit EU-Mitteln finanziert. In seinem Artikel in der Zeitschrift Nature erklärt das Team, dass Patienten häufig Resistenzen gegen Darmkrebsmedikamente entwickeln, die auf die epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptoren (EGFR, epidermal growth factor receptors) zielen. Das Team hat an Zelllinienmodellen gezeigt, dass KRAS-Mutationen eine Resistenz gegen eine Anti-EGFR-Therapie mit Cetuximab verursachen können. Diese Mutationen können entweder während der Behandlung erworben werden oder waren bereits vor der Behandlung in einem kleinen Teil der Tumorzellen vorhanden. Zwei der italienischen Autoren, Professor Alberto Bardelli vom Institut für Krebsforschung und -behandlung in Turin und Salvatore Siena von der Falck-Abteilung für Medizinische Onkologie am Niguarda Ca 'Granda Hospital in Mailand, wurden durch das EU-geförderte Projekt COLTHERES ("Modelling and predicting sensitivity to targeted therapies in colorectal cancers") unterstützt. Dieses Projekt wurde mit Mitteln in Höhe von 5.999.300 EUR im Rahmen des Themenbereichs "Gesundheit" des Siebten Rahmenprogramms der EU (RP7) gefördert. Professor Bardelli kommentiert: "Das Entstehen sekundärer Resistenz gegen anti-EGFR-Therapien (Fortschreiten der Krankheit) bei kolorektalen Karzinomen wird derzeit durch radiologische Evaluierung festgestellt. In der Arbeit beschreiben wir zum ersten Mal, dass die KRAS-Mutation ein Mechanismus der erworbenen Resistenz gegen anti-EGFR-Therapien bei CRC ist und bei etwa 50% der Patienten auftritt. Die Ergebnisse dieser jüngsten Studie erscheinen zeitgleich mit denen einer zweiten Forschergruppe, deren Ergebnisse zeigen, dass Resistenzmutationen im KRAS und anderen Genen sehr wahrscheinlich bei einer Subpopulation von Tumorzellen vor der Behandlung vorhanden sind. In dieser ergänzenden Studie, die ebenfalls in Nature veröffentlicht wurde, zeigen Forscher aus Österreich, China und den Vereinigten Staaten, dass diese Mutationen bereits Monate bevor es klinische Hinweise auf ein Versagen der Therapie gibt, nachgewiesen werden können, was ein Signal zum Beginn alternativer Behandlungen liefern könnte. Mithilfe der mathematischen Modellierung lieferten die Forscher Beweise dafür, dass KRAS-Mutationen in Tumorzellen vor der Behandlung mit dem anti-EGFR-Medikament Panitumumab bereits existieren können. Dies mag erklären, warum ein klinisches Rezidiv in der Regel innerhalb desselben Zeitraums, etwa 5 bis 7 Monate nach Behandlungsbeginn, auftritt. Beide Studien zeigen, dass DNA aus diesen Mutationen in flüssigen Biopsien bereits mehrere Monate vor einem radiologischen Nachweis der Progression der Erkrankung nachgewiesen werden kann. Die Hoffnung ist jetzt, dass die Wissenschaftler in der Lage sein werden, auf diesen Ergebnisse mit einer Kombinationstherapie aufbauen zu können, um eine Resistenz zu antizipieren und dieser vor einem Rückfall entgegenzuwirken. Professor Bardelli erklärt, dass beide Studiengruppen demonstrieren, dass diese Mutationen mittels des "flüssige Biopsie" genannten Ansatzes im Plasma nachgewiesen werden kann. Er fügt hinzu: "Das bedeutet, dass es nun möglich ist, die Entwicklung des Tumors im Hinblick auf das Ansprechen auf die Therapie mit einer Blutprobe zu überwachen, um bereits früh Mutationen, festzustellen, die eine erworbene Resistenz anführen. Das Konzept der flüssigen Biopsie ist ein wichtiger Fortschritt auf diesem Gebiet. Es war bereits bekannt, dass die Messung der zirkulierenden tumorzellenfreien DNA im Blut von Patienten verwendet werden könnte, um die Tumorlast zu überwachen. Unsere Arbeit zeigt, dass molekulare Determinanten der erworbenen Resistenz mehrere Monate vor der klinischen Manifestation eines Rezidivs nachgewiesen werden können." Professor Bardelli stellt ferner fest, dass es klargestellt werden muss, dass, das was sie entdeckt haben, "nicht ein neuer Weg zur Erkennung von Darmkrebs" ist, sondern dass sie eine Strategie gefunden haben, um auf nicht-invasive Weise einen frühen Rückfall von der Therapie bei Darmkrebspatienten festzustellen. Das COLTHERES-Projekt, das im Jahr 2011 gestartet wurde und bis 2014 läuft, unterstützt Wissenschaftler aus Italien, Belgien, den Niederlanden, Spanien, der Schweiz und dem Vereinigten Königreich. Sein zentrales Ziel ist es, zur Entwicklung von Wissen im 'personalisierten' Ansatz der Krebsbehandlung beizutragen, wobei die "richtige" Kombination von Medikamenten den "geeigneten" Patienten verabreicht wird. Dieser Ansatz gründet auf einem detaillierten Verständnis ihres genetischen Hintergrunds. Zu den Themen, die das COLTHERES-Projekt bearbeitet, gehören die molekulare Profilierung von Darmkrebsproben mithilfe von multiplen -omik-Technologien für die Ko-Segregation von Läsionen, die den Widerstand gegen bestehende und neue zielgerichtete Therapien weitergeben könnten, und den Aufbau und das Screening von prädiktiven In-vitro-Modellen auf der Grundlage dieser Daten, um die rasche und empirische Bestimmung von Biomarkern für Wirkstoffresistenzen zu ermöglichen.Weitere Informationen sind abrufbar unter: Nature: http://www.nature.com

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