Comment le microbiote intestinal influence le diabète Les bactéries intestinales sont de plus en plus sous les feux de la rampe en raison de leur impact sur la santé humaine et le développement de maladies. Des chercheurs de l’UE ont procédé à un examen au niveau moléculaire pour savoir si le diabète de type 2 (DT2) peut être ajouté à la liste. Santé © Studio217, Shutterstock Une épidémie de DT2 induite par l’obésité se propage actuellement et devrait affecter environ 600 millions de patients d’ici 2035. Causée par la défaillance fonctionnelle des cellules bêta du pancréas, cette maladie dévastatrice pourrait être ralentie grâce à une inversion ou à une stabilisation de la fonction de ces cellules. Une théorie récente suggère qu’une consommation élevée d’énergie ou de matières grasses entraîne un déséquilibre du microbiote intestinal, causant des altérations chez les bactéries qui circulent, les métabolites liés au microbiote et les endotoxines en raison de fuites. C’est pourquoi une exposition directe des cellules bêta aux bactéries Gram négatives ainsi qu’à leurs toxines pourrait déclencher l’inflammation des cellules bêta dans les cas de DT2. «Au sein du projet BETA-BACT, nous avons conçu un ensemble d’expériences afin de déterminer si le microbiote intestinal pouvait jouer un rôle dans le développement de l’inflammation et le dysfonctionnement des îlots dans le diabète de type 2», souligne le Dr Daniël van Raalte, coordinateur du projet. Implication microbienne Les chercheurs ont confirmé qu’une teneur élevée de bactéries Gram négatives Enterobacter cloacae (E. cloacae) dans les matières fécales était liée à l’incidence du DT2. En outre, elle aurait des effets sur le contrôle glycémique. Dans les lignées cellulaires clonées et les organoïdes des îlots dépourvus de cellules immunitaires, l’incubation avec E. cloacae n’a eu aucun effet. En revanche, dans les îlots primaires de souris comptant de nombreuses cellules immunitaires, les entérobactéries augmentaient la libération d’insuline ainsi que l’inflammation tout en réduisant la quantité d’insuline, démontrant des signes de stress chez les cellules bêta. Le test de produits d’expression des gènes a montré une réduction du métabolisme des îlots et de la production d’insuline, en plus d’une augmentation des molécules inflammatoires. Lorsque des bactéries bénéfiques ont remplacé E. cloacae, nous n’avons assisté à aucun changement du fonctionnement des îlots et n’avons détecté aucune inflammation. Nous avons toujours pensé que la protéine récepteur de type Toll 4 (TLR4) modère la réponse innée du système immunitaire aux bactéries. Toutefois, les résultats ont démontré que lorsque la TLR4 était inactivée, les îlots répondaient de la même manière que les îlots de contrôle qui ont été inoculés avec la bactérie, suggérant qu’une autre molécule est responsable des changements induits par E. Cloacae. Lorsque l’expérience a été répétée après l’épuisement des macrophages (cellules immunitaires) qui abritent les TLR5, la réponse inflammatoire a été totalement empêchée. Il est intéressant de noter que le TLR5 est un récepteur de la flagelline, impliquée dans le mouvement des bactéries le long de l’intestin grâce aux flagelles. Les recherches se poursuivent L’équipe de BETA-BACT effectue plusieurs expériences, bloquant les TLR5 avec des composés pharmacologiques, modifiant E. cloacae pour supprimer sa protéine flagellaire et caractérisant les macrophages par séquençage ARN. «Grâce à ces données, nous avons un meilleur aperçu des mécanismes inhérents au lien entre le microbiote et le développement du diabète par l’inflammation et le dysfonctionnement des îlots», déclare le Dr van Raalte. Lorsque les voies et les mécanismes sous-jacents sont établis, les composés qui bloquent le processus peuvent être développés pour traiter ou prévenir le DT2. Une autre possibilité consiste à modifier l’alimentation pour manipuler les taux des différents microbiotes intestinaux. Un financement Marie Skłodowska-Curie ouvre les portes de la recherche et permet des avancées BETA-BACT a été financé au titre du programme Marie Skłodowska-Curie; et le Dr van Raalte explique combien d’opportunités de recherche ont été mises en place à partir du projet. En plus de subventions pour d’autres sujets cliniques, il a créé son groupe de recherche (actuellement composé de treize doctorants, deux techniciens, trois infirmières affectées à l’essai et plusieurs étudiants en master) et a été nommé professeur agrégé et responsable de la recherche à l’Université d’Amsterdam. Lorsque toutes les données seront complètes, une base de connaissances considérable sur la manière dont les bactéries Gram négatives peuvent causer une inflammation des cellules bêta sera créée. Comme le résume le Dr van Raalte: «Si les bactéries Gram négatives de l’intestin ou les produits qu’elles sécrètent peuvent entraîner une défaillance des cellules bêta, elles constituent dès lors une cible évidente pour la thérapie, étant donné que la défaillance des cellules bêta engendre le développement et la progression du diabète.» Mots‑clés BETA-BACT, inflammation, diabète de type 2 (DT2), microbiote, E. cloacae, insuline, cellule bêta
