Efectos de la microbiota intestinal en la diabetes
Hay una epidemia de DT 2 inducida por la obesidad con una cifra estimada de 600 millones de pacientes afectados para 2035 y, dado que es causada por la insuficiencia funcional de las células pancreáticas beta, invertir o estabilizar la función de estas células podría ralentizar el avance de esta enfermedad devastadora. Una teoría reciente argumenta que un elevado aporte energético o de grasa desequilibra la microbiota intestinal, lo cual provoca alternaciones en las bacterias circulantes, los metabolitos relacionados con la microbiota y las endotoxinas a través del filtrado. Por lo tanto, la exposición directa de las células beta a bacterias Gram negativas, así como a sus toxinas podría desencadenar la inflamación de las células beta en la DT 2. «En el proyecto BETA-BACT, diseñamos una serie de experimentos para determinar si la microbiota intestinal podría desempeñar alguna función en la aparición de inflamación y disfunción en las células de islotes pancreáticos en la diabetes de tipo 2», destaca el doctor Daniël van Raalte, coordinador del proyecto. Implicación microbiana Los investigadores confirmaron que un elevado contenido fecal de la bacteria Gram negativa «Enterobacter cloacae» («E. cloacae») estaba relacionado con la incidencia de la DT 2. Además, había indicios de su efecto sobre el control de la glucemia. En líneas celulares clonales y organoides de islotes que carecen de células inmunitarias, la incubación con «E. cloacae» no surtió ningún efecto. En cambio, en islotes murinos primarios con abundantes células inmunitarias, las enterobacterias incrementaron la liberación de insulina, así como la inflamación, a la vez que redujeron la presencia de insulina, hechos que representan indicios de estrés en las células beta. Los ensayos con productos de expresión génica mostraron una reducción del metabolismo de los islotes y de la producción de insulina, junto con una mayor presencia de moléculas inflamatorias. Cuando las bacterias beneficiosas sustituyeron a «E. cloacae», no se detectó ningún cambio en la función de los islotes y ninguna inflamación. Se solía pensar que la proteína receptora tipo toll 4 (TLR 4, por sus siglas en inglés) mediaba la respuesta del sistema inmunitario frente a las bacterias. Sin embargo, los resultados mostraron que, cuando TLR 4 estaba inactivada, los islotes respondieron del mismo modo que los islotes de control en los que se había inoculado el microbio, lo cual sugiere que es otra molécula la responsable de los cambios inducidos por «E. cloacae». Cuando se repitió el experimento tras reducir el número de macrófagos (células inmunitarias) que albergan la TLR 5, se evitó por completo la respuesta inflamatoria. Curiosamente, TLR 5 es un receptor de flagelina, proteína que interviene en el movimiento de las bacterias a lo largo del intestino mediante los flagelos. La investigación prosigue El equipo de BETA-BACT está llevando a cabo varios experimentos, a saber: bloqueo de TLR 5 con compuestos farmacológicos, modificación de «E. cloacae» para eliminar su proteína flagelar y caracterización de macrófagos mediante secuenciación de ARN. «Con estos datos, obtenemos información sobre los mecanismos que relacionan la microbiota con la aparición de la diabetes mediante la inflación y disfunción de los islotes», afirma el doctor van Raalte. Una vez determinados los mecanismos y rutas subyacentes, se pueden desarrollar compuestos que bloqueen los procesos para tratar o prevenir la DT 2. Otra posibilidad es modificar la dieta con el fin de modificar los niveles de distintos tipos de microbiota intestinal. La financiación del programa Marie Skłodowska-Curie abre las puertas de la investigación y el progreso BETA-BACT fue financiado a través del programa de becas Marie Skłodowska-Curie y el doctor van Raalte describe las numerosas oportunidades de investigación que se han generado a partir del proyecto. Junto con becas sobre temas más clínicos, el profesor ha creado su grupo de investigación (actualmente formado por trece estudiantes de doctorado, dos técnicos, tres enfermeras de ensayos y varios estudiantes de máster) y ha sido nombrado profesor asociado e investigador principal en la Universidad de Ámsterdam. Cuando se disponga de todos los datos, se podrá crear una importante base de conocimientos sobre cómo las bacterias Gram negativas causan la inflamación de las células beta. El doctor van Raalte resume: «Si las bacterias Gram negativas del intestino o los productos que estas secretan son un factor que provoca el fallo de las células beta, dichas bacterias constituyen una diana evidente para posibles tratamientos, ya que el fallo de las células beta es un impulsor del desarrollo y avance de la diabetes».
Palabras clave
BETA-BACT, inflamación, diabetes de tipo 2 (DT 2), microbiota, «E. cloacae», insulina, célula beta
