In che modo il microbiota intestinale influisce sul diabete
È in atto un’epidemia di T2D indotta dall’obesità e si prevede che entro il 2035 saranno circa 600 milioni i pazienti colpiti. In quanto provocato da una insufficienza funzionale delle cellule beta del pancreas, un’inversione o stabilizzazione della funzione di queste cellule potrebbe rallentare il decorso di questa malattia devastante. Una teoria recente sostiene che l’elevata assunzione di energia/grasso porti a uno squilibrio del microbiota intestinale, provocando alterazioni nei batteri circolanti, nei metaboliti correlati al microbiota ed endotossine tramite perdita. Pertanto, l’esposizione diretta delle cellule beta ai batteri gram negativi e alle loro tossine potrebbe scatenare l’infiammazione delle cellule beta nel T2D. «Noi del progetto BETA-BACT abbiamo ideato una serie di esperimenti per determinare se il microbiota intestinale potrebbe svolgere un ruolo nello sviluppo dell’infiammazione delle cellule insulari e della disfunzione delle cellule insulari nel diabete di tipo 2», sottolinea il dott. Daniël van Raalte, coordinatore del progetto. Coinvolgimento microbico I ricercatori hanno confermato che un alto contenuto del batterio gram-negativo Enterobacter cloacae (E. cloacae) nelle feci era associato all’incidenza di T2D. Inoltre, erano presenti indicazioni di effetti sul controllo della glicemia. In linee cellulari clonali e organoidi delle isole privi di cellule immunitarie, l’incubazione con E. cloacae non ha sortito alcun effetto. Al contrario, in isole primarie di topo con abbondanti cellule immunitarie, l’enterobatterio ha aumentato il rilascio di insulina e l’infiammazione, riducendo al contempo il contenuto di insulina, dimostrando segni di stress delle cellule beta. I test dei prodotti di espressione genica hanno mostrato una riduzione del metabolismo delle isole e della produzione di insulina insieme a un aumento delle molecole infiammatorie. Quando E. cloacae è stato sostituito da batteri benefici, non si è verificato alcun cambiamento nella funzione delle cellule insulari e nessuna infiammazione. Si ritiene classicamente che la proteina del recettore di tipo Toll 4 (TLR4) medi la risposta innata del sistema immunitario ai batteri. I risultati hanno tuttavia dimostrato che quando il TLR4 era inattivato, le isole rispondevano allo stesso modo delle isole di controllo che erano state inoculate con il batterio, suggerendo che la molecola responsabile dei cambiamenti indotti da E. Cloacae fosse un’altra. Quando l’esperimento è stato ripetuto dopo riduzione dei macrofagi (cellule immunitarie) che ospitano il TLR5, la risposta infiammatoria è stata completamente arrestata. È interessante notare che il TLR5 è un recettore per la flagellina, coinvolta nello spostamento dei batteri lungo l’intestino mediante flagello. Ancora sul percorso di ricerca Il team BETA-BACT sta conducendo numerosi esperimenti: bloccare il TLR5 con composti farmacologici, modificare E. cloacae per eliminare la sua proteina flagellare e caratterizzare i macrofagi mediante sequenziamento dell’RNA. «Con questi dati, otteniamo maggiori informazioni sui meccanismi riguardanti come il microbiota sia collegato allo sviluppo del diabete attraverso l’infiammazione e la disfunzione delle cellule insulari», afferma il dott. Van Raalte. Una volta stabiliti i percorsi e i meccanismi sottostanti, sarà possibile sviluppare composti che blocchino i processi, per il trattamento o la prevenzione del T2D. Un’altra possibilità è che la dieta possa essere modificata allo scopo di manipolare i livelli di diversi microbioti intestinali. I finanziamenti Marie Skłodowska-Curie aprono le porte della ricerca e il suo progresso BETA-BACT è stato finanziato nell’ambito del programma di borse di studio Marie Skłodowska-Curie e il dott. Van Raalte descrive le molte opportunità di ricerca che si sono sviluppate dal progetto. Insieme a sovvenzioni su più argomenti clinici, egli ha creato il suo gruppo di ricerca (attualmente composto da 13 dottorandi, 2 tecnici, 3 infermieri di prova e diversi studenti di master) ed è stato nominato professore associato e ricercatore principale presso l’Università di Amsterdam. Quando tutti i dati saranno completi, verrà creata una base di conoscenza significativa su come i batteri gram negativi possono provocare l’infiammazione delle cellule beta. Il dott. Van Raalte riassume: «Se sono un fattore chiave nell’alterazione delle cellule beta, i batteri gram-negativi dell’intestino o i prodotti che essi secernono formano un chiaro obiettivo per la terapia, in quanto l’insufficienza delle cellule beta rappresenta una forza trainante nello sviluppo e nella progressione del diabete».
Parole chiave
BETA-BACT, infiammazione, diabete di tipo 2 (T2D), microbiota, E. cloacae, insulina, cellula beta
