W jaki sposób mikroflora jelitowa wpływa na cukrzycę
Szacuje się, że nieustannie zwiększająca swoją skalę epidemia wywołanej otyłością cukrzycy typu 2 do 2035 r. dotknie 600 mln pacjentów. Schorzenie to spowodowane jest niewydolnością komórek beta trzustki, dlatego przywrócenie lub stabilizacja ich prawidłowych funkcji mogłyby spowolnić rozwój tej wyniszczającej choroby. Jedna z najnowszych teorii mówi, że duże spożycie energii/tłuszczu zaburza równowagę mikroflory jelitowej, przez co powstają wycieki, a w ustroju zaczynają krążyć niepożądane bakterie, wytwarzane przez nie metabolity i endotoksyny. Tym samym bezpośredni kontakt komórek beta z bakteriami Gram-ujemnymi i ich toksynami może wywołać stan zapalny w cukrzycy typu 2. „Zespół projektu BETA-BACT zaprojektował zestaw doświadczeń, aby określić, czy mikroflora jelitowa odgrywa rolę w rozwoju stanu zapalnego komórek wysepek trzustkowych i ich dysfunkcji w cukrzycy typu 2”, streszcza koordynator projektu, dr Daniël van Raalte. Rola bakterii Naukowcy potwierdzili, że wysoka zawartość bakterii Gram-ujemnych z gatunku Enterobacter cloacae (E. cloacae) w kale była związana z występowaniem cukrzycy typu 2. Ponadto były też przesłanki, że ma to wpływ na procesy kontroli poziomu cukru we krwi. Inkubacja klonalnych linii komórkowych i organoidów wysepek trzustkowych, którym brakowało komórek układu odpornościowego, w obecności E. cloacae nie przyniosła żadnych skutków. Zupełnie odwrotnie było w pierwotnych modelach mysich posiadających liczne komórki układu odpornościowego, gdzie enterobakteria ta nasilała uwalnianie insuliny i stan zapalny, ograniczając jednocześnie zawartość insuliny, co wskazuje na przejawy stresu komórek beta. Testy produktów ekspresji genów wykazały ograniczony metabolizm wysepek trzustkowych i obniżoną produkcję insuliny wraz z podniesionym poziomem cząsteczek zapalnych. Gdy E. cloacae zastąpiono korzystną mikroflorą, nie odnotowano stanu zapalnego ani zmian w funkcjach wysepek trzustkowych. Białko receptora toll-podobnego 4 (ang. toll-like receptor 4, TLR4) jest standardowo uważane za mediatora nieswoistej odpowiedzi odpornościowej na bakterie. Jednak wyniki projektu pokazują, że gdy TLR4 było nieaktywne, wysepki trzustki reagowały tak samo, jak wysepki kontrolne, które zostały zaszczepione kulturą E. cloacae, co sugeruje, że za zmiany wywołane obecnością tej bakterii odpowiedzialne jest inne białko. Gdy doświadczenie powtórzono po usunięciu makrofagów (komórek układu odpornościowego), które zmiatały TLR5, udało się całkowicie powstrzymać wystąpienie stanu zapalnego. Co ciekawe, TLR5 jest receptorem flageliny – białka zaangażowanego w ruch bakterii wzdłuż jelita przy pomocy wici. Badania nadal w toku Zespół projektu BETA-BACT prowadzi kilka doświadczeń: blokowanie TLR5 przy pomocy związków farmakologicznych, modyfikacja E. cloacae w celu pozbawienia jej białka wiciowego, a także charakteryzacja makrofagów przy pomocy sekwencjonowania RNA. „Dzięki tym danym zyskamy lepszy wgląd w mechanizmy łączące mikroflorę z rozwojem cukrzycy poprzez stan zapalny wysepek trzustkowych i rozregulowanie ich funkcji”, mówi dr van Raalte. Gdy uda się określić odpowiedzialne za to szlaki i mechanizmy, możliwe będzie opracowanie związków, które zablokują te procesy i będą mogły być wykorzystane w leczeniu i profilaktyce cukrzycy typu 2. Inną możliwością jest zmiana diety w celu zmodyfikowania poziomów różnych bakterii jelitowych. Dofinansowanie z programu „Maria Skłodowska-Curie” otwiera drzwi dla badań i postępu Projekt BETA-BACT sfinansowano w ramach programu stypendialnego „Maria Skłodowska-Curie”, a dr van Raalte opisuje, jak wiele możliwości badawczych udało się dzięki temu zgłębić w trakcie realizacji projektu. Poza grantami na zbadanie większej liczby zagadnień klinicznych dr van Raalte utworzył grupę badawczą (składającą się obecnie z 13 doktorantów, dwóch techników, trzech pielęgniarek z badania i kilku magistrantów), a także został mianowany profesorem nadzwyczajnym i głównym badaczem przez Uniwersytet Amsterdamski. Po zgromadzeniu kompletu danych stworzona zostanie znacząca baza wiedzy o tym, w jaki sposób bakterie Gram-ujemne mogą wywoływać stan zapalny komórek beta. Dr van Raalte podsumowuje: „Jeśli bakterie Gram-ujemne z jelita lub wydzielane przez nie metabolity są przyczyną niewydolności komórek beta, stanowią oczywisty cel terapeutyczny, gdyż zaburzenie funkcji komórek beta jest zasadniczym procesem napędzającym rozwój i postępowanie cukrzycy”.
Słowa kluczowe
BETA-BACT, stan zapalny, cukrzyca typu 2, mikroflora, E. cloacae, insulina, komórki beta
