La forma de una proteína que afecta a una mutación dicta la activación de algunas leucemias infantiles
Las proteínas son unas moléculas complejas que desempeñan funciones corporales fundamentales. La proteína SHP2 activa procesos celulares, hasta el punto de que sus mutaciones provocan graves trastornos del desarrollo como el síndrome de Noonan. Las mutaciones en el gen SHP2 también causan leucemia mielomonocítica juvenil y se encuentran raramente en otras neoplasias hematológicas y tumores. La SHP2 se presenta principalmente de forma autoinhibida (inactiva) y tan solo se activa plenamente en asociación específica con sus ligandos. Véase la imagen anterior sobre las distintas formas de proteína inactiva y activa.
Funciones de la proteína y fármacos para controlar las mutaciones
«El proyecto MARS ha revelado, a escala atómica, las circunstancias que rigen la activación de la SHP2. Además, creamos un modelo atomístico que explica cómo determinadas mutaciones relacionadas con enfermedades perturban este tipo de mecanismo», destaca el profesor Jochen Hub, coordinador del proyecto. Lograr estos objetivos es un importante requisito previo para diseñar fármacos que interfieran específicamente con las mutaciones de la SHP2 y que modulen su función. N-SH2 es el dominio o zona de la proteína que reconoce todos los ligandos más importantes y bloquea el lugar activo de la SHP2 en la estructura autoinhibida. «Descubrimos que N-SH2 adopta dos conformaciones o formas distintas y solo una de ellas es activadora», explica el doctor Massimiliano Anselmi, miembro del proyecto beneficiario de una beca del programa Marie Skłodowska-Curie. Curiosamente, los investigadores también determinaron que la activación no proviene de una simple unión de un ligando, como se creía anteriormente, sino del cambio de la población de N-SH2 con la estructura o forma no activadora por la activadora. Esto significa que la secuencia de los ligandos e incluso su forma particular de disponerse en los sitios de unión son aspectos cruciales para la selección de la estructura activadora de N-SH2.
Problemas digestivos y retos
A medida que las simulaciones respaldaron cada vez más el modelo de activación de N-SH2, el equipo se dio cuenta de que la mayoría de los datos disponibles anteriormente no podían interpretarse de forma inequívoca. «A pesar de que, en realidad, nada contradijo nuestras conclusiones, nada parecía confirmarlas definitivamente», recuerda el doctor Anselmi. El problema principal, explica, «es que las secuencias peptídicas activadoras de N-SH2 también son parcialmente digeridas (más concretamente: desfosforiladas) por N-SH2, lo cual dificulta en gran medida la interpretación cuantitativa de los experimentos». La respuesta vino de una mutación detectada hace más de diez años. «Determinamos que los efectos estructurales de esta mutación patogénica afectan a la región de N-SH2 que se reordena durante la activación y únicamente podría explicarse de forma clara empleando nuestro modelo», declara entusiasmado. «Fue un trabajo asombrosos y decisivo», añade el profesor Hub.
Aclaración de los pasos confusos y posteriores para la comprensión del mecanismo de activación
Conocer el mecanismo de activación de la SHP2 y la posibilidad de inducirla de forma artificial en experimentos de laboratorio permite dar respuesta a más preguntas. El doctor Anselmi cita tan solo un ejemplo: «Empleando datos obtenidos por dispersión de rayos X de ángulo reducido (SAXS, por sus siglas en inglés), se podrá identificar la estructura tridimensional del estado abierto de la SHP2, lo cual validará aún más la ruta de activación propuesta». Las conclusiones que proporcionó el proyecto MARS han puesto en duda y se oponen a varias opiniones generalizadas sobre la activación de la SHP2. «A menudo, las grandes cantidades de datos de las publicaciones son dispersos y en cierto modo confusos y un modelo ayuda a organizarlos y ordenarlos de forma racional», resume el profesor Hub.
Palabras clave
MARS, activación, SHP2, mutación, N-SH2, proteína, modelo, forma, estructura
