Una nueva clase de fármacos antineoplásicos fotoactivados
Los compuestos de PACT contienen un grupo protector separable mediante luz, el cual impide que interactúen con el entorno celular. Una vez que el enlace se escinde por la luz, el producto generado se vuelve tóxico para las células cancerosas.
Diseño de productos antineoplásicos separables mediante luz
El proyecto financiado con fondos europeos HypoRuLight se fijó como objetivo desarrollar y evaluar nuevos compuestos de PACT para el tratamiento antineoplásico. Tal y como explica el coordinador del proyecto Sylvestre Bonnet: «Frente a lo que sucede con la terapia fotodinámica (TFD), donde el profármaco que absorbe luz requiere oxígeno molecular para matar las células cancerosas, la PACT no requiere la presencia de oxígeno. Como consecuencia, los compuestos de PACT están diseñados más específicamente para tratar tumores hipóxicos, que presentan una concentración baja de oxígeno y células cancerosas muy resistentes a la TFD y de otros tipos». Durante este proyecto, los investigadores evaluaron la eficacia de una selección de compuestos de PACT y la compararon con la observada en condiciones normóxicas. Se seleccionaron cuatro compuestos prometedores: uno suprime una enzima implicada en la biosíntesis de moléculas de energía y se sobreexpresa en el cáncer, un segundo compuesto desestabiliza el citoesqueleto celular y las otros dos son fármacos que dañan el ADN.
Eficacia del compuesto de PACT
La adición de estos compuestos de PACT a monocapas de células cancerosas cultivadas en condiciones hipóxicas (oxígeno al 1 %) y normóxicas (oxígeno al 21 %) permitió a los científicos calcular la concentración del fármaco citotóxico. También evaluaron la eficacia de los compuestos en esferoides de células cancerosas en 3D cultivados mediante técnicas de imagenología. Por otra parte, al administrarse a un modelo murino para el cáncer de pulmón, estos compuestos de PACT mostraron ser citotóxicos en dosis bajas tras la irradiación con luz verde. En conjunto, se observó una reducción del 30 % del volumen tumoral «in vivo» sin toxicidad adversa. Sin embargo, matar las células cancerosas hipóxicas no es tan sencillo. Una vez adaptadas a entornos con una concentración baja de oxígeno, las células cancerosas se vuelven más resistentes a la quimioterapia. Incluso aunque la activación lumínica funcione bien en condiciones de hipoxia y se rompa el enlace químico, la citotoxicidad de los productos generados no es tan alta como en condiciones normóxicas. Bonnet ha recibido fondos por valor de 1,5 millones de euros a través del programa de incentivos a la investigación innovadora conocido como beca VICI, del Consejo Nacional de Investigación de los Países Bajos, el NWO, para desarrollar compuestos de PACT que resulten más tóxicos en las células cancerosas hipóxicas.
Perspectivas de cara al futuro
Bonnet prevé que los compuestos de PACT podrán entrar en fase de experimentación en ensayos clínicos en 3-5 años, una vez que se hayan obtenido los datos preclínicos necesarios. Esto incluye la biodistribución, la eficacia y la seguridad «in vivo», y la delineación del mecanismo. Aparte del cáncer de piel no melanómico y del cáncer de cabeza y cuello, el equipo de HypoRuLight tiene previsto de cara al futuro centrarse en el cáncer hepático y el cáncer ocular para la explotación comercial de los compuestos de PACT. Una empresa estadounidense ya ha expresado su interés por uno de los compuestos, el cual se ha desarrollado en colaboración con Alexander Kornienko de la Universidad Estatal de Texas (Estados Unidos) y se ha probado en xenoinjertos de ratones con Bertrand Liagre, un especialista francés en fototerapia. Haciendo hincapié en la importancia de la beca de prueba de concepto del CEI como herramienta para acercar los descubrimientos fundamentales a su aplicación práctica, Bonnet explica: «Al ser químico de formación, antes de HypoRuLight tan solo tenía una vaga idea sobre el modelo de cáncer que debía utilizar para probar nuestras moléculas de PACT. La beca del CEI me llevó a recurrir a una empresa de oncología para llevar a cabo un estudio de mercado. Ahora cuento con una perspectiva mucho mejor sobre estas cuestiones, lo cual resulta fundamental para el descubrimiento de fármacos».
Palabras clave
HypoRuLight, cáncer, quimioterapia fotoactivada (PACT), fármaco, oxígeno, hipóxico, terapia fotodinámica (TFD), citotóxico
