Nowa klasa aktywowanych światłem leków przeciwnowotworowych
Związki PACT zawierają grupy ochronne ulegające rozszczepieniu pod wpływem światła, co uniemożliwia ich interakcję ze środowiskiem komórkowym. Po rozszczepieniu wiązania pod wpływem światła powstały produkt staje się toksyczny dla komórek rakowych.
Projektowanie leków przeciwnowotworowych rozszczepialnych pod wpływem światła
Celem finansowanego ze środków UE projektu HypoRuLight było opracowanie i przetestowanie nowych związków PACT do terapii przeciwnowotworowej. Jak wyjaśnia koordynator projektu, Sylvestre Bonnet: „W odróżnieniu od terapii fotodynamicznej (ang. photodynamic therapy, PDT), w której absorbujący światło prekursor leku potrzebuje tlenu cząsteczkowego do zabicia komórek rakowych, w PACT tlen nie jest niezbędny. W efekcie związki PACT bardziej specyficznie leczą guzy w warunkach hipoksji, gdy stężenie tlenu jest niskie, a komórki rakowe niezwykle odporne na PDT i inne formy terapii”. Badacze z projektu HypoRuLight przetestowali skuteczność wybranych związków PACT w modelach raka w warunkach niedotlenienia i porównali uzyskane wyniki z wynikami skuteczności w warunkach z normalną zawartością tlenu. Wybrano cztery obiecujące związki, z których jeden hamuje nadekspresjonowany w komórkach rakowych enzym biorący udział w biosyntezie cząsteczek energii, drugi destabilizuje cytoszkielet komórkowy, zaś ostatnie dwa niszczą DNA.
Skuteczność związków PACT
Dodanie tych związków PACT do monowarstw komórek rakowych w hodowli w warunkach hipoksji (1 % zawartości tlenu) lub prawidłowego poziomu tlenu (21 % zawartości tlenu) umożliwiło badaczom oszacowanie cytotoksycznego stężenia leku. Zbadali również skuteczność wybranych związków w hodowli sferoidowej komórek rakowych w systemie trójwymiarowym przy użyciu technik obrazowania. Ponadto po podaniu myszom z rakiem płuc związki te wykazywały cytotoksyczność nawet przy niskich dawkach pod wpływem naświetlania światłem zielonym. Zaobserwowano zmniejszenie objętości guza in vivo o 30 % bez negatywnych skutków toksyczności. Niestety zabijanie komórek rakowych rozwijających się w warunkach hipoksji nie jest aż tak proste. Komórki rakowe adaptują się do środowiska o niskiej zawartości tlenu, stając się bardziej odpornymi na chemioterapię. Nawet jeśli aktywacja światłem sprawdza się w warunkach hipoksji, a wiązanie chemiczne ulega rozszczepieniu, cytotoksyczność powstałych produktów nie jest tak wysoka jak w warunkach o normalnej zawartości tlenu. Aby móc dalej pracować nad związkami PACT o większej toksyczności względem komórek rakowych w warunkach hipoksji, Bonnet otrzymał finansowanie w wysokości 1,5 mln euro z programu motywacyjnego dla innowacyjnych badań, zwanego stypendium VICI, ufundowanego przez Holenderską Radę ds. Badań, NWO.
Prognozy na przyszłość
Bonnet przewiduje, że związki PACT mają potencjał, aby wejść w fazę badań klinicznych za 3-5 lat od zdobycia niezbędnych danych z badań przedklinicznych, w tym dotyczących biodystrybucji, skuteczności i bezpieczeństwa in vivo oraz samego mechanizmu działania. Oprócz nieczerniakowych nowotworów skóry oraz raka głowy i szyi, zespół projektu HypoRuLight planuje włączyć do swoich badań raka wątroby, a w przyszłości również nowotwór oka w celu komercyjnego wykorzystania związków PACT. Przedsiębiorstwo z siedzibą w Stanach Zjednoczonych już wyraziło swoje zainteresowanie jednym ze związków, który został opracowany we współpracy z Alexandrem Kornienką z Uniwersytetu Stanowego w Teksasie (USA) i przetestowany na ksenograftach myszy z pomocą Bertranda Liagre’a – francuskiego specjalisty z dziedziny fototerapii. Podkreślając wagę grantu ERBN przeznaczonego na weryfikację koncepcji projektu jako narzędzia przybliżającego fundamentalne odkrycia do praktycznego zastosowania, Bonnet tłumaczy: „Przed rozpoczęciem projektu HypoRuLight jako chemik miałem blade pojęcie o tym, jaki model nowotworu powinienem wybrać do przetestowania naszych cząsteczek PACT. Grant ERBN był więc dla mnie zachętą, aby włączyć firmę z branży onkologicznej do przeprowadzenia badania rynkowego. Dzisiaj moja wiedza jest o wiele większa, co ma kluczowe znaczenie dla procesu opracowywania leków”.
Słowa kluczowe
HypoRuLight, rak, chemioterapia fotoaktywowana (PACT), lek, tlen, hipoksja, terapia fotodynamiczna (PDT), cytotoksyczny
