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Hypoxic Tumour Models for Photoactivatable Ruthenium-based Chemotherapy

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Una nuova classe di farmaci antitumorali fotoattivati

La chemioterapia fotoattivata (photoactivated chemotherapy, PACT) è un nuovo trattamento antitumorale. I farmaci per PACT si attivano dopo irradiazione con luce visibile del tumore in vivo. Il profarmaco non irradiato è poco tossico, permettendo quindi di limitare la tossicità del trattamento all’area del tumore irradiato; questa caratteristica previene la diffusione degli effetti tossici ai tessuti sani, a differenza di quanto avviene con la chemioterapia tradizionale.

Salute

I composti per PACT contengono un gruppo protettivo fotoscindibile che impedisce loro di interagire con l’ambiente cellulare. Una volta che il legame è stato scisso dalla luce, il prodotto generato diventa tossico per le cellule tumorali.

Progettazione di farmaci antitumorali fotoscindibili

Il progetto HypoRuLight finanziato dall’UE si è prefisso di sviluppare e testare nuovi composti per PACT per la terapia antitumorale. Come spiega Sylvestre Bonnet, coordinatore del progetto: «Al contrario della terapia fotodinamica (photodynamic therapy, PDT), in cui il profarmaco che assorbe la luce necessita di ossigeno molecolare per uccidere le cellule tumorali, la PACT non richiede ossigeno. Di conseguenza, i composti per PACT sono sviluppati più specificamente per il trattamento dei tumori ipossici, nei quali la concentrazione di ossigeno è bassa e le cellule tumorali sono altamente resistenti alla PDT e ad altre terapie». Nel corso del progetto HypoRuLight, i ricercatori hanno testato l’efficacia di una varietà di composti per PACT in modelli di tumori ipossici, confrontandola con quella osservata in condizioni di normossia. Sono stati selezionati quattro composti promettenti: uno inibisce un enzima coinvolto nella biosintesi di molecole energetiche e sovraespresso nei tumori, un secondo composto destabilizza il citoscheletro delle cellule e gli altri due sono farmaci che danneggiano il DNA.

Efficacia dei composti per PACT

L’aggiunta di questi composti per PACT a cellule tumorali coltivate in monostrato in condizioni di ipossia (1 % di ossigeno) o normossia (21 % di ossigeno) ha permesso agli scienziati di valutare la concentrazione dei farmaci citotossici. I ricercatori hanno anche verificato l’efficacia dei composti su sferoidi tridimensionali di cellule tumorali in coltura utilizzando tecniche di imaging. Inoltre, quando somministrati in un modello murino di cancro del polmone, questi composti per PACT hanno evidenziato effetti citotossici a basse dosi dopo irradiazione con luce verde. È stata osservata una riduzione complessiva del 30 % del volume tumorale in vivo, senza effetti tossici avversi. Tuttavia, uccidere le cellule tumorali ipossiche non è così semplice. Dopo essersi adattate ad ambienti a bassa concentrazione di ossigeno, le cellule tumorali diventano più resistenti alla chemioterapia. Anche se la fotoattivazione è efficace in condizioni di ipossia e il legame chimico viene scisso, la citotossicità dei prodotti generati non è elevata come in condizioni di normossia. Per sviluppare composti per PACT dotati di una maggiore tossicità in cellule tumorali ipossiche, Bonnet ha ricevuto 1,5 milioni di euro attraverso un programma di incentivi per linee di ricerca innovative chiamato sovvenzione VICI da parte dell’NWO, il Consiglio olandese della ricerca.

Prospettive future

Secondo Bonnet, i composti per PACT potrebbero arrivare alla sperimentazione clinica nell’arco di 3-5 anni dopo che saranno stati ottenuti i necessari dati preclinici. Tali dati includono la biodistribuzione, l’efficacia e la sicurezza in vivo, nonché una descrizione del meccanismo d’azione. Oltre al cancro della pelle di tipo non-melanoma e ai tumori di testa e collo, il team del progetto HypoRuLight prevede di concentrarsi sul cancro del fegato e in futuro sul cancro dell’occhio per lo sfruttamento commerciale dei composti per PACT. Un’azienda con sede negli Stati Uniti (USA) ha già manifestato interesse in uno dei composti, che è stato sviluppato in collaborazione con Alexander Kornienko presso la Texas State University negli USA e testato in xenotrapianti murini con Bertrand Liagre, uno specialista francese della fototerapia. Sottolineando l’importanza della sovvenzione «proof-of-concept» del CER come strumento per accelerare l’applicazione pratica delle scoperte frutto di ricerca di base, Bonnet spiega: «Data la mia formazione di chimico, prima del progetto HypoRuLight avevo solo una vaga idea del modello tumorale in cui testare le nostre molecole per PACT. La sovvenzione del CER mi ha spinto a coinvolgere un’azienda specializzata nel settore oncologico per realizzare uno studio di mercato. Adesso ho le idee molto più chiare su questi temi, che sono cruciali per la sviluppo di nuovi farmaci».

Parole chiave

HypoRuLight, cancro, chemioterapia fotoattivata (PACT), farmaco, ossigeno, ipossico, terapia fotodinamica (PDT), citotossico

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