Quand la courbe donne l’avantage: du point de vue de la membrane cellulaire
À la base, les membranes cellulaires sont constituées de deux couches de lipides ou de graisses. Un feuillet externe contient des lipides et des glycolipides, tous deux neutres, et un feuillet interne contient pratiquement tous les lipides et phosphoinositides chargés négativement. Cette asymétrie dans la composition signifie que les membranes sont généralement incurvées, et cette caractéristique est encore exacerbée par l’influence des protéines membranaires et du squelette cellulaire.
Les interactions et la modélisation médicament-membrane
D’une importance exceptionnelle pour la pharmacologie, de nombreux médicaments sont connus pour pénétrer ou traverser spontanément la membrane plasmique des cellules cibles. «Puisque les membranes des cellules réelles sont asymétriques dans la composition lipidique et qu’elles possèdent des régions aux courbures très différentes, il est essentiel de saisir comment les caractéristiques de ces membranes influencent la perméation des médicaments», explique Galyna Dovbeshko, professeure à l’Institut de physique de l’Académie nationale des sciences d’Ukraine, l’institution qui coordonne le projet assymcurv. Elle souligne que «jusqu’à présent, on ne savait pas quelles régions de la membrane favorisaient le passage du médicament ni même si une telle préférence existe.» De plus, les membranes des cellules normales et malignes diffèrent sensiblement, en termes de rugosité de surface comme d’étendue de l’asymétrie lipidique entre les feuillets, ce qui peut affecter l’absorption de médicaments anticancéreux. «Comme la courbure évolue dans le temps et l’espace, elle est particulièrement difficile à étudier sous conditions expérimentales», explique Galyna Dovbeshko. Les simulations de dynamique moléculaire sont venues à la rescousse en apportant une vue atomistique de la membrane dans un environnement in silico complètement contrôlable, en utilisant un logiciel et une modélisation des données pour simuler les circonstances changeantes de la membrane. Parallèlement à ces simulations informatiques, les chercheurs du projet assymcurv ont utilisé une combinaison de méthodes expérimentales pour révéler les principaux facteurs physiques qui influencent l’orientation et la diffusion des petites molécules (médicaments) comme des grandes protéines intégrales. Les autres technologies utilisées de manière complémentaire aux simulations informatiques comprenaient la biochimie «humide» (chimie analytique classique) et la biologie moléculaire ainsi que la spectroscopie infrarouge et Raman améliorée. «Les résultats du projet démontrent une polyvalence et une plasticité remarquables des interactions lipides-protéines et laissent penser que les lipides et les protéines membranaires peuvent être intimement adaptés et réadaptés les uns aux autres dans le tube à essai», rapporte Galyna Dovbeshko. «Ceci, malgré les changements drastiques dans la composition lipidique et dans la structure des protéines», ajoute-t-elle.
La résistance aux médicaments anticancéreux traitée au niveau de la membrane
Les boursiers Marie Skłodowska-Curie Semen Yesylevskyy et Christophe Ramseyer, professeur à l’Université de Franche-Comté, partenaire du projet, ont étudié un autre aspect de la sphère d’influence de la courbure de la membrane. Les travaux ont couvert la perméabilité aux ions, à l’eau et aux médicaments anticancéreux cisplatine et gemcitabine impliqués dans le développement d’une résistance à ces médicaments anticancéreux répandus. Pour la première fois, les résultats ont prouvé sans l’ombre d’un doute que la perméabilité de la membrane lipidique asymétrique dépend fortement de la courbure. Une membrane très incurvée est de une à trois fois plus perméable aux ions, à l’eau, à la cisplatine et à la gemcitabine par rapport à une membrane plate. «Nos résultats montrent donc qu’une courbure élevée des membranes ne doit pas être négligée lors de l’évaluation de la perméabilité des membranes pour les médicaments hydrophiles», déclare Semen Yesylevskyy dans leur article récemment publié. Les résultats du projet assymcurv ouvrent un tout nouveau domaine de recherche qui pourrait finir par élucider le rôle physiologique de la courbure des membranes et de la modulation de l’asymétrie lipidique dans les cellules bactériennes et cancéreuses. Cela pourrait révéler les mécanismes d’absorption et de résistance des médicaments, soulignent les chercheurs.
Mots‑clés
assymcurv, membrane, médicaments, lipides, courbure, cisplatine, gemcitabine, asymétrie, spectroscopie
