Quando la forma curva rappresenta un vantaggio, dal punto di vista di una membrana cellulare
Le membrane cellulari sono costituite fondamentalmente da due strati di lipidi, o grassi. Il foglietto esterno contiene lipidi e glicolipidi, entrambi neutri, mentre il foglietto interno ospita praticamente tutti i lipidi e i fosfoinositidi caricati negativamente. Questa asimmetria della composizione significa che le membrane sono generalmente curve, e tale caratteristica è ulteriormente esacerbata dall’influenza delle proteine di membrana e dello scheletro cellulare.
Interazioni farmaco-membrana e modellizzazione
Di eccezionale importanza per la farmacologia, è noto che molti farmaci spontaneamente permeano, o passano attraverso, la membrana plasmatica delle cellule bersaglio. «Poiché le membrane delle cellule reali sono asimmetriche nella composizione lipidica e possiedono regioni con una curvatura molto diversa, è importante conoscere come queste caratteristiche delle membrane influenzano la permeazione dei farmaci», spiega Galyna Dovbeshko, docente presso l’Istituto di fisica dell’Accademia nazionale delle scienze dell’Ucraina, l’istituzione che coordina il progetto assymcurv. «Ad oggi», sottolinea, «non si conoscevano le regioni della membrana preferite per il passaggio dei farmaci e se una tale preferenza esistesse». Inoltre, le membrane delle cellule normali e di quelle maligne differiscono sostanzialmente sia in termini di rugosità superficiale sia in termini di asimmetria lipidica tra i foglietti e ciò potrebbe influire sull’assorbimento dei farmaci antitumorali. «Poiché la curvatura cambia nel tempo e nello spazio, è notoriamente difficile studiare a livello sperimentale», spiega la Dovbeshko. Alcune simulazioni di dinamica molecolare sono giunte in soccorso fornendo una visione atomistica della membrana in un ambiente completamente controllabile in silico, utilizzando software e modellizzazione dei dati per simulare le mutevoli circostanze della membrana. Insieme a tali simulazioni al computer, i ricercatori di assymcurv hanno utilizzato una combinazione di metodi sperimentali per rivelare i principali fattori fisici che influenzano l’orientamento e la diffusione di piccole molecole (farmaci) e grandi proteineintegrali. Altre tecnologie utilizzate in modo complementare alle simulazioni al computer includevano la biochimica «umida» (chimica analitica classica) e la biologia molecolare, nonché la spettroscopia a infrarossi e Raman potenziata. «I risultati del progetto dimostrano una notevole versatilità e plasticità delle interazioni lipidico-proteiche e suggeriscono che lipidi e proteinedi membrana possono essere profondamente adattati e riadattati gli uni con le altre nella provetta», riferisce la Dovbeshko. «Tutto questo, nonostante i drastici cambiamenti nella composizione lipidica e nella struttura proteica», aggiunge.
Resistenza ai farmaci antitumorali contrastata a livello di membrana
Semen Yesylevskyy, borsista Marie Skłodowska-Curie, e Christophe Ramseyer, professore all’Università della Franca Contea, partner del progetto, hanno studiato un altro aspetto della sfera di influenza della curvatura della membrana. Si tratta della permeabilità per gli ioni, l’acqua e i farmaci antitumorali cisplatino e gemcitabina, implicata nello sviluppo della resistenza a questi diffusi farmaci antitumorali. I risultati hanno dimostrato in modo schiacciante, per la prima volta, che la permeabilità della membrana lipidica asimmetrica dipende fortemente dalla curvatura. Una membrana altamente curva è da uno a tre ordini di grandezza più permeabile per ioni, acqua, cisplatino e gemcitabina rispetto a una membrana piatta. «I nostri risultati dimostrano quindi che l’elevata curvatura della membrana non deve essere trascurata durante la valutazione della permeabilità di membrana per i farmaci idrofili», afferma Yesylevskyy nel suo articolo pubblicato di recente. I risultati del progetto assymcurv aprono un campo di ricerca completamente nuovo che potrebbe eventualmente chiarire il ruolo fisiologico della curvatura della membrana e della modulazione dell’asimmetria lipidica nelle cellule batteriche e cancerose. I ricercatori sottolineano che ciò potrebbe rivelare i meccanismi di assorbimento e resistenza ai farmaci.
Parole chiave
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