Wenn krumme Dinge von Vorteil sind – aus der Perspektive einer Zellmembran
Zellmembranen bestehen im Grunde aus zwei Schichten von Lipiden oder Fetten. Die äußere Schicht enthält Lipide und Glykolipide, die beide neutral sind, und in der inneren Schicht befinden sich im Prinzip alle negativ geladenen Lipide und Phosphoinositide. Durch diese Asymmetrie in der Zusammensetzung sind die Membranen üblicherweise gekrümmt, was zusätzlich durch die Einwirkung der Membranproteine und durch das Zellskelett verstärkt wird.
Wechselwirkung von Wirkstoff und Membran und deren Modellierung
Es ist bekannt, dass viele Wirkstoffe die Plasmamembran der Zielzellen spontan durchdringen, was für die Pharmakologie von äußerster Wichtigkeit ist. „Da die Membranen realer Zellen in ihrer Lipidzusammensetzung asymmetrisch sind und sich ihre Krümmung an verschiedenen Bereichen stark unterscheidet, ist es wichtig zu wissen, wie sich diese Eigenschaften der Membranen auf die Durchlässigkeit für Wirkstoffe auswirken“, erläutert Galyna Dovbeshko, Professorin am Institut für Physik der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Ukraine, die die koordinierende Einrichtung des Projekts assymcurv ist. „Bisher“, betont sie, „wussten wir nicht, welche Bereiche der Membran für den Durchfluss von Wirkstoffen am besten geeignet sind oder ob es solche Präferenzen gibt.“ Zudem unterscheiden sich normale und bösartige Zellen wesentlich in Bezug auf die Oberflächenrauigkeit und das Ausmaß der Lipidasymmetrie zwischen den Schichten, was die Aufnahme von Krebsmedikamenten beeinträchtigen könnte. „Da sich die Krümmung in Zeit und Raum verändert, ist es bekanntermaßen schwierig, diese in Experimenten zu untersuchen“, erklärt Dovbeshko. Simulationen der Molekulardynamik kamen zu Hilfe: Sie boten einen atomistischen Blick der Membran in einer vollständig kontrollierbaren In-silico-Umgebung durch den Einsatz von Software und der Modellierung von Daten, mit denen die veränderlichen Umstände an der Membran simuliert wurden. Neben diesen Computersimulationen setzte das Forschungsteam von assymcurv eine Kombination aus verschiedenen experimentellen Methoden ein, um die wichtigsten physischen Faktoren zu ermitteln, die sich auf die Orientierung und die Diffusion kleiner Moleküle (Wirkstoffe) sowie großer wichtiger Proteine auswirken. Um die Computersimulationen zu ergänzen, wurden auch andere Technologien wie „nasse“ Biochemie (traditionelle analytische Chemie) und Molekularbiologie sowie erweiterte Infrarot- und Raman-Spektroskopie angewendet. „Die Projektergebnisse zeigen eine außerordentliche Vielseitigkeit und Plastizität der Wechselwirkungen zwischen Lipiden und Proteinen auf. Das deutet darauf hin, dass Lipide und Membranproteine im Reagenzglas genau aneinander und dann wieder an neue Umstände angepasst werden können“, berichtet Dovbeshko. „Dies ist trotz der drastischen Veränderungen in der Zusammensetzung der Lipide und der Struktur der Proteine möglich“, so Dovbeshko weiter.
Auf Membranebene gegen die Resistenz gegen Krebsmedikamente angehen
Die Marie-Skłodowska-Curie-Stipendiaten Semen Yesylevskyy und Christophe Ramseyer, Professoren an der Universität der Franche-Comté, Partneruniversität des Projekts, untersuchten einen weiteren Aspekt des Einflussbereichs der Membrankrümmung. Unter anderem erforschten sie die Durchlässigkeit für Ionen, Wasser und die Krebsmedikamente Cisplatin und Gemcitabin, die an der Entwicklung einer Resistenz gegen diese weitverbreiteten Krebsmedikamente beteiligt ist. Die Ergebnisse waren überwältigend, denn sie zeigten erstmals, dass die Durchlässigkeit der asymmetrischen Lipidmembran stark von ihrer Krümmung abhängt. Eine stark gekrümmte Membran ist dreimal so durchlässig für Wasser, Ionen, Cisplatin und Gemcitabin wie eine flache Membran. „Unsere Ergebnisse zeigen also, dass eine starke Membrankrümmung bei der Bewertung der Membrandurchlässigkeit für hydrophile Wirkstoffe nicht zu vernachlässigen ist“, meint Yesylevskyy in im kürzlich erschienenen Artikel des Teams. Die Projektergebnisse von assymcurv eröffnen ein völlig neues Forschungsfeld, das letztendlich vielleicht die physiologische Rolle der Membrankrümmung und die Modulation der Lipidasymmetrie in Bakterien- und Krebszellen klären könnte. Die Forschenden betonen, dass dies die Mechanismen von Wirkstoffaufnahme und -resistenz enthüllen könnte.
Schlüsselbegriffe
assymcurv, Membran, Wirkstoffe, Lipid, Krümmung, Cisplatin, Gemcitabin, Asymmetrie, Spektroskopie
