Skip to main content

The influence of the cell membrane asymmetry and curvature on the functioning of membrane proteins and the transport of therapeutic compounds

Article Category

Article available in the folowing languages:

W przypadku błon komórkowych nie ma mowy o niechcianych fałdkach

Otaczające komórki błony mają kluczowe znaczenie dla ich prawidłowego funkcjonowania oraz regulują różne procesy – od transportu leków po autodestrukcję komórki. Badacze z Ukrainy z pomocą unijnego finansowania zbadali zależność pomiędzy pofałdowaniem błony komórkowej a opornością na leki przeciwnowotworowe.

Zdrowie

Błony komórkowe składają się z dwóch warstw lipidów (tłuszczy) – warstwa zewnętrzna zawiera neutralne lipidy i glikolipidy, a w skład warstwy wewnętrznej wchodzą przede wszystkim negatywnie naładowane lipidy i fosfoinozytydy. Asymetria ich składu sprawia, że błony są zazwyczaj pofałdowane, co jest dodatkowo potęgowane przez białka błonowe i szkielet komórki.

Interakcje lek–błona i modelowanie

Działanie wielu leków opiera się na spontanicznym przenikaniu przez błonę komórkową, co ma ogromne znaczenie dla przemysłu farmakologicznego. „Błony komórkowe są asymetryczne pod względem składu warstw lipidowych i niektóre ich obszary charakteryzują się innym pofałdowaniem, dlatego tak ważne jest poznanie wpływu tych cech na przenikanie leków”, wyjaśnia Galyna Dovbeshko, profesor w Instytucie Fizyki Narodowej Akademii Nauk Ukrainy, instytucji koordynującej projekt assymcurv. „Do tej pory nie wiedzieliśmy, który obszar błony jest najlepszym miejscem absorpcji leku, a nawet czy takie miejsce w ogóle istnieje”, podkreśla. Ponadto błony komórek zdrowych i rakowych znacznie się różnią, zarówno pod względem struktury powierzchni, jak i zakresu asymetrii dwuwarstwy lipidowej, co może wpływać na skuteczność leków przeciwnowotworowych. „Pofałdowanie błony zmienia się w czasie i przestrzeni, dlatego niezmiernie trudno jest przeprowadzić na niej eksperymenty”, wyjaśnia Dovbeshko. Z pomocą przyszły badaczom symulacje dynamiki cząsteczkowej, które umożliwiły obrazowanie błony na poziomie cząsteczkowym we w pełni kontrolowanym środowisku in silico. Wykorzystując specjalne oprogramowanie i modelowanie danych naukowcy przeprowadzili symulacje zmian w błonie. Oprócz symulacji komputerowych zastosowali także połączenie metod eksperymentalnych, które pozwoliły im rozpoznać istotne czynniki fizyczne decydujące o orientacji i dyfuzji małych cząsteczek (leków) i dużych białek integralnych. Naukowcy czerpali ponadto z biochemii „mokrej” (klasycznej chemii analitycznej) i biologii molekularnej oraz wspierali się wzmocnioną spektroskopią w podczerwieni i spektroskopią Ramana. „Rezultaty projektu uwidoczniły niesamowitą uniwersalność i plastyczność interakcji lipidy–białka oraz wykazały, że lipidy i białka błonowe mogą zostać do siebie ściśle dopasowane w probówce”, mówi Dovbeshko. „Jednocześnie nie powoduje to drastycznych zmian w składzie lipidowym i strukturze białek”, dodaje.

Walka z opornością na leki przeciwnowotworowe na poziomie błony

Stypendyści działania „Maria Skłodowska-Curie”, Semen Yesylevskyy i Christophe Ramseyer, profesor z Uniwersytetu Franche-Comté w Beçancon, skupili się na badaniu innych aspektów wpływu pofałdowania błony – przepuszczalności jonów, wody oraz leków przeciwnowotworowych, cisplatyny i gemcytabiny, która uczestniczy w rozwoju oporności na te powszechnie wykorzystywane leki przeciwnowotworowe. Ich badania dostarczyły wielu dowodów na to, że przepuszczalność asymetrycznej błony lipidowej w dużym stopniu zależy od jej pofałdowania. Błona charakteryzująca się dużym pofałdowaniem o jeden do trzech rzędów wielkości bardziej przepuszcza wodę, jony, cisplatynę i gemcytabinę w porównaniu z błoną gładką. „Nasze wyniki pokazują więc, że przy ocenie przepuszczalności leków hydrofilowych należy uwzględniać także pofałdowanie błony”, pisze Yesylevskyy w opublikowanym niedawno artykule. Projekt assymcurv wytyczył zupełnie nowe kierunki badań, które mogą wyjaśnić fizjologiczną rolę pofałdowania błony i przybliżyć modulację asymetrii dwuwarstwy lipidowej w komórkach bakteryjnych i rakowych. Badacze podkreślają, że pomoże im to odkryć mechanizmy związane z lekoopornością i absorpcją leków.

Słowa kluczowe

assymcurv, błona, leki, lipid, pofałdowanie, cisplatyna, gemcytabina, asymetria, spektroskopia

Znajdź inne artykuły w tej samej dziedzinie zastosowania