W przypadku błon komórkowych nie ma mowy o niechcianych fałdkach
Błony komórkowe składają się z dwóch warstw lipidów (tłuszczy) – warstwa zewnętrzna zawiera neutralne lipidy i glikolipidy, a w skład warstwy wewnętrznej wchodzą przede wszystkim negatywnie naładowane lipidy i fosfoinozytydy. Asymetria ich składu sprawia, że błony są zazwyczaj pofałdowane, co jest dodatkowo potęgowane przez białka błonowe i szkielet komórki.
Interakcje lek–błona i modelowanie
Działanie wielu leków opiera się na spontanicznym przenikaniu przez błonę komórkową, co ma ogromne znaczenie dla przemysłu farmakologicznego. „Błony komórkowe są asymetryczne pod względem składu warstw lipidowych i niektóre ich obszary charakteryzują się innym pofałdowaniem, dlatego tak ważne jest poznanie wpływu tych cech na przenikanie leków”, wyjaśnia Galyna Dovbeshko, profesor w Instytucie Fizyki Narodowej Akademii Nauk Ukrainy, instytucji koordynującej projekt assymcurv. „Do tej pory nie wiedzieliśmy, który obszar błony jest najlepszym miejscem absorpcji leku, a nawet czy takie miejsce w ogóle istnieje”, podkreśla. Ponadto błony komórek zdrowych i rakowych znacznie się różnią, zarówno pod względem struktury powierzchni, jak i zakresu asymetrii dwuwarstwy lipidowej, co może wpływać na skuteczność leków przeciwnowotworowych. „Pofałdowanie błony zmienia się w czasie i przestrzeni, dlatego niezmiernie trudno jest przeprowadzić na niej eksperymenty”, wyjaśnia Dovbeshko. Z pomocą przyszły badaczom symulacje dynamiki cząsteczkowej, które umożliwiły obrazowanie błony na poziomie cząsteczkowym we w pełni kontrolowanym środowisku in silico. Wykorzystując specjalne oprogramowanie i modelowanie danych naukowcy przeprowadzili symulacje zmian w błonie. Oprócz symulacji komputerowych zastosowali także połączenie metod eksperymentalnych, które pozwoliły im rozpoznać istotne czynniki fizyczne decydujące o orientacji i dyfuzji małych cząsteczek (leków) i dużych białek integralnych. Naukowcy czerpali ponadto z biochemii „mokrej” (klasycznej chemii analitycznej) i biologii molekularnej oraz wspierali się wzmocnioną spektroskopią w podczerwieni i spektroskopią Ramana. „Rezultaty projektu uwidoczniły niesamowitą uniwersalność i plastyczność interakcji lipidy–białka oraz wykazały, że lipidy i białka błonowe mogą zostać do siebie ściśle dopasowane w probówce”, mówi Dovbeshko. „Jednocześnie nie powoduje to drastycznych zmian w składzie lipidowym i strukturze białek”, dodaje.
Walka z opornością na leki przeciwnowotworowe na poziomie błony
Stypendyści działania „Maria Skłodowska-Curie”, Semen Yesylevskyy i Christophe Ramseyer, profesor z Uniwersytetu Franche-Comté w Beçancon, skupili się na badaniu innych aspektów wpływu pofałdowania błony – przepuszczalności jonów, wody oraz leków przeciwnowotworowych, cisplatyny i gemcytabiny, która uczestniczy w rozwoju oporności na te powszechnie wykorzystywane leki przeciwnowotworowe. Ich badania dostarczyły wielu dowodów na to, że przepuszczalność asymetrycznej błony lipidowej w dużym stopniu zależy od jej pofałdowania. Błona charakteryzująca się dużym pofałdowaniem o jeden do trzech rzędów wielkości bardziej przepuszcza wodę, jony, cisplatynę i gemcytabinę w porównaniu z błoną gładką. „Nasze wyniki pokazują więc, że przy ocenie przepuszczalności leków hydrofilowych należy uwzględniać także pofałdowanie błony”, pisze Yesylevskyy w opublikowanym niedawno artykule. Projekt assymcurv wytyczył zupełnie nowe kierunki badań, które mogą wyjaśnić fizjologiczną rolę pofałdowania błony i przybliżyć modulację asymetrii dwuwarstwy lipidowej w komórkach bakteryjnych i rakowych. Badacze podkreślają, że pomoże im to odkryć mechanizmy związane z lekoopornością i absorpcją leków.
Słowa kluczowe
assymcurv, błona, leki, lipid, pofałdowanie, cisplatyna, gemcytabina, asymetria, spektroskopia
