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MoMAAV: verso una terapia genica per tutti?

La sicurezza e l’efficacia della terapia genica fornita alle cellule umane tramite vettori basati su virus si è tradizionalmente basata sul profilo genetico e la risposta immunitaria dei pazienti. Il lavoro nell’ambito del progetto MoMAAV potrebbe invertire la tendenza, rendendo questo tipo di terapia disponibile per tutti i pazienti.

Salute

La terapia genica è un’enorme fonte di speranza per i pazienti, quasi indipendentemente dalle loro condizioni. Sostituendo lo scambio di materiale genetico difettoso con i geni forniti alle cellule umane da carrier (vettori) quali i virus, potenzialmente, sarebbe possibile far tornare la vista a un paziente cieco, consentire a un bambino con distrofia muscolare di tornare a camminare o persino curare il cancro. Quindi, come possiamo spiegare esattamente che, 20 anni dopo che è stata fornita la prova della sua efficacia, la terapia genica sta solo iniziando a mantenere la sua promessa iniziale di provocare uno smottamento nel settore sanitario? La risposta si trova in parte in un concetto: immunogenicità, la capacità di una sostanza estranea al nostro corpo di provocare una risposta immunitaria. «Alcuni dei risultati più interessanti derivanti dagli studi clinici sul trasferimento genico sono stati realizzati grazie ai vettori del virus adeno-associato (AAV, adeno-associated virus)», afferma Federico Mingozzi, uno dei più importanti esperti europei di terapia genica. «Uno dei problemi è che noi umani siamo ospiti naturali dell’AAV di tipo selvatico, il virus da cui derivano i vettori della terapia genica. Alcuni di noi hanno anticorpi contro questi vettori virali e quindi non sono idonei per la terapia genica. Esiste anche un secondo problema: il vettore può essere immunogenico, innescando risposte immunitarie che influenzeranno la durata della terapia genica». Mingozzi è attualmente direttore scientifico di Spark Therapeutics e direttore di ricerca di Inserm. Nel suo precedente incarico di professore associato presso la Pierre e Marie Curie University, nel 2014 ha ottenuto una borsa di studio CER per realizzare il suo progetto MoMAAV (Molecular signatures and Modulation of immunity to Adeno-Associated Virus vectors). Gli obiettivi del progetto erano triplici: una migliore comprensione di ciò che rende immunogeni questi vettori di terapia genica, identificare le firme molecolari della risposta immunitaria ed escogitare strategie per bloccare queste risposte. «Affrontare l’immunogenicità di un virus è un compito molto difficile. È necessario comprendere esattamente cosa rende questi vettori immunogeni tenendo presente che non sarà mai possibile cambiare la loro natura. L’idea, piuttosto, è quella di trovare un modo per modificare la risposta immunitaria, in modo da consentire un’efficacia a lungo termine dopo il trasferimento genico», spiega Mingozzi.

Approccio «gli umani in primis»

Combinando la sua esperienza con l’accesso a campioni provenienti dalle sperimentazioni cliniche, Mingozzi ha raggiunto con successo gli obiettivi del progetto mediante l’applicazione di un approccio piuttosto unico. Invece di utilizzare prima modelli animali, come nella maggior parte delle ricerche sull’immunologia, il team si è avvalso di campioni umani. Questi sono stati raccolti da donatori umani sani esposti al virus di tipo selvatico o nel contesto di sperimentazioni di terapia genica. «Ciò che abbiamo imparato conducendo la terapia genica con vettori AAV è che i modelli animali in generale non sono efficaci per prevedere l’immunogenicità dell’AAV. Infatti, quando conduciamo la terapia genica negli animali, non abbiamo alcun problema con l’immunogenicità dell’AAV», sottolinea Mingozzi. Uno dei risultati più importanti del progetto è un manoscritto pubblicato sulla rivista Journal of Clinical Investigation. In questo manoscritto, Mingozzi e i suoi colleghi espongono le firme della risposta immunitaria contro l’AAV nei linfociti umani. Essi descrivono anche un potenziale intervento terapeutico per ridurre l’immunogenicità dei vettori in studi di terapia genica. Il progetto ha già contribuito a numerose sperimentazioni cliniche, con le sue nuove tecnologie per il monitoraggio immunitario e i suoi contributi alla comprensione dell’immunogenicità nel contesto degli studi di terapia genica. Una di queste sperimentazioni è supportata da CURECN, un progetto Orizzonte 2020 coordinato da Mingozzi. «Il progetto consiste in un lavoro traslazionale volto a portare la terapia genica in clinica per una patologia epatica molto rara chiamata sindrome di Crigler-Najjar. Il lavoro di MoMAAV è stato applicato a questa sperimentazione clinica per monitorare la risposta immunitaria nella terapia genica. Alcune delle strategie immunomodulanti che abbiamo applicato nell’ambito del progetto CER vengono anche utilizzate nella sperimentazione clinica in corso», sottolinea. Il processo è attualmente sospeso a causa della crisi di COVID-19, ma Mingozzi spera di riprendere presto il lavoro. Un successo rivoluzionerebbe il settore rendendo la terapia genica basata sul vettore AAV, che dimostra un’efficacia terapeutica persistente da oltre 10 anni, disponibile praticamente per tutti i pazienti, indipendentemente dal loro profilo genetico e dalle risposte immunitarie.

Parole chiave

MoMAAV, terapia genica, immunogenicità, virus, AAV, virus adeno-associato, COVID-19

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