Moléculas a base de azúcar para el reclutamiento de anticuerpos: el método «dulce» para el tratamiento del cáncer dirigido
En el mejor de los casos, el sistema inmunitario es el arma ideal contra las enfermedades infecciosas, puesto que elimina los virus y las bacterias que invaden el organismo matando las células infectadas a la vez que mantiene intacto el tejido sano. Los investigadores del cáncer no han pasado por alto la especificidad y capacidad del sistema inmunitario como forma para atacar más enérgica y eficazmente las células cancerosas. Los anticuerpos monoclonales terapéuticos son una de las inmunoterapias pasivas más importantes que han revolucionado el tratamiento del cáncer dirigido. Se dirigen contra antígenos —proteínas que se expresan principalmente en células enfermas— y se unen a ellos, y emplean distintos mecanismos para desencadenar la muerte de las células cancerosas. A pesar de su éxito, las limitaciones de los anticuerpos monoclonales son considerables. «Las estructuras supramoleculares sintéticas compuestas por distintas unidades funcionales que se unen simultáneamente a la superficie de la célula cancerosa y a los anticuerpos naturales ofrecen una alternativa excelente a la inmunoterapia clásica que hace uso de anticuerpos monoclonales. Pueden reconocer diferentes biomarcadores que explican la heterogeneidad de los tumores, que evoluciona rápidamente durante la enfermedad», explica Olivier Renaudet, investigador principal del proyecto LEGO del CEI. Al llevar a cabo distintas combinaciones de moléculas de unión tanto al anticuerpo como al tumor, aumenta la probabilidad de identificar una mayor población de células cancerosas de un paciente.
Un método molecular de tipo Lego para manipular el sistema inmunitario
El proyecto sintetizó por primera vez las estructuras biomoleculares sintéticas denominadas glicodendrímeros reclutadores de anticuerpos (ARG, por sus siglas en inglés), compuestas por combinaciones óptimas de módulos de unión al anticuerpo y al tumor. «Nuestro método "de tipo Lego" permite preparar con facilidad moléculas sintéticas para redirigir la defensa inmunitaria del cuerpo —anticuerpos endógenos presentes en el torrente sanguíneo— contra entidades patógenas como las células cancerosas», describe Renaudet. Los investigadores combinaron distintos métodos, como la química supramolecular, la ingeniería molecular, la bioquímica, la inmunoquímica y la química orgánica, para diseñar compuestos químicos complejos con una composición molecular sin precedentes que desencadenan efectos citotóxicos potentes contra las células cancerosas al formarse un complejo ternario entre anticuerpos, un ARG y células. El módulo de unión al anticuerpo se acopla a los anticuerpos endógenos, mientras que el módulo de unión al tumor se adhiere fuertemente a proteínas específicas expresadas en la superficie de la célula tumoral. Al crear este «puente», los ARG permiten que los anticuerpos endógenos recubran las células tumorales, lo que lleva a su destrucción. «En primer lugar identificamos módulos potentes de unión al anticuerpo y al tumor a partir de pruebas llevadas a cabo con diferentes sueros (los componentes líquidos de la sangre) humanos y líneas celulares tumorales, respectivamente. A continuación pusimos en práctica un método de química clic múltiple para combinar estas dos porciones funcionales en la misma estructura supramolecular», explica Renaudet. Al utilizar una innovadora tecnología de glicomatriz (una micromatriz de glicodendrímeros), el equipo examinó e identificó estructuras multivalentes (ligandos) con afinidad y selectividad óptimas para distintas proteínas de unión a glúcidos. Los socios del proyecto efectuaron con éxito una prueba del principio de la idea. El primer compuesto cabeza de serie LEGO demostró ser capaz de formar un complejo ternario e inducir hasta un 70 % de citotoxicidad inmunitaria «in vitro» frente a la línea celular de melanoma humano M21, sin inmunización y utilizando el suero humano como única fuente de efectores inmunes.
Impacto previsto
La capacidad de diseñar y sintetizar moléculas que emulan la funcionalidad de nuestro sistema inmunitario representa un gran avance en el campo. Las novedosas metodologías introducidas por LEGO podrían abrir nuevas vías para la inmunoterapia dirigida y ofrecer así esperanza para opciones de tratamiento seguras y eficaces utilizando la química sintética. También podría utilizarse un método similar para tratar infecciones por patógenos (bacterianos o víricos) con una disponibilidad de tratamientos limitada.
Palabras clave
LEGO, anticuerpos, célula cancerosa, sistema inmunitario, glicodendrímero, módulo de unión al tumor, módulo de unión al anticuerpo, tratamiento del cáncer dirigido, complejo ternario, inmunoterapia dirigida, inmunoquímica
