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Multimodal glycoconjugates: a molecular Lego approach for antitumoral immunotherapy

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Molecole a base di zucchero che reclutano anticorpi: l’approccio «dolce» alla terapia antitumorale mirata

Un team di scienziati finanziato dall’UE ha prodotto dei costrutti molecolari sintetici a base di zucchero costruiti come mattoncini Lego che attirano anticorpi endogeni a specifiche proteine di superficie per distruggere le cellule tumorali. Queste molecole bifunzionali potrebbero avere un impatto notevole sul trattamento del cancro e, in definitiva, diventare la spina dorsale della terapia antitumorale.

Ricerca di base
Salute

Al suo meglio, il sistema immunitario è l’arma ideale contro le malattie infettive, in quanto elimina i virus o i batteri che invadono il corpo, uccidendo le cellule infette, lasciando al contempo intatto il tessuto sano. La specificità e il potere del sistema immunitario come mezzi per attaccare le cellule tumorali in modo più forte ed efficace non sono stati trascurati dagli scienziati che si dedicano al cancro. Gli anticorpi monoclonali terapeutici sono tra le immunoterapie passive più importanti ad aver rivoluzionato la terapia antitumorale mirata. Essi colpiscono e si legano agli antigeni — proteine che sono espresse principalmente su cellule malate — e impiegano meccanismi differenti per provocare la morte delle cellule tumorali. Nonostante il loro successo, gli anticorpi monoclonali hanno limiti notevoli. «Le strutture supramolecolari interamente sintetiche composte da diverse unità funzionali che si legano simultaneamente alla superficie della cellula tumorale e agli anticorpi naturali offrono un’eccellente alternativa all’immunoterapia classica che utilizza anticorpi monoclonali. Essi sono in grado di riconoscere biomarcatori diversi che spiegano l’eterogeneità tumorale che si evolve rapidamente nel corso della malattia», spiega Olivier Renaudet, ricercatore principale del progetto LEGO, del CER. La realizzazione di varie combinazioni sia di anticorpi che di molecole che si legano al tumore offre una più elevata probabilità di riconoscere una più grande popolazione di cellule tumorali di un paziente.

Un approccio molecolare simile ai Lego per manipolare il sistema immunitario

Il progetto ha introdotto la sintesi di strutture biomolecolari sintetiche chiamate glicodendrimeri che reclutano anticorpi (ARG, Antibody-Recruiting Glycodendrimers) composte da combinazioni ottimali di moduli che si legano ad anticorpi e tumore. «Il nostro approccio simile ai Lego consente una preparazione facile di molecole sintetiche per reindirizzare la stessa difesa immunitaria del corpo — gli anticorpi endogeni presenti nel flusso sanguigno umano — perché attacchi le entità che causano le malattie come le cellule tumorali», spiega Renaudet. I ricercatori hanno unito approcci differenti come la chimica supramolecolare, l’ingegnerizzazione molecolare, la biochimica, l’immunochimica e la chimica organica per progettare composti chimici complessi di composizione molecolare innovativa che innescano potenti effetti citotossici contro le cellule tumorali al formarsi di un complesso ternario tra anticorpi, un ARG e cellule. Il modulo anticorpo-specifico si lega agli anticorpi endogeni, mentre il modulo tumore-specifico si lega in modo stretto a specifiche proteine espresse sulla superficie della cellula tumorale. Creando questo «ponte», gli ARG consentono agli anticorpi endogeni di rivestire le cellule tumorali, il che porta alla loro distruzione. «Anzitutto abbiamo individuato potenti moduli che si legano ad anticorpi e al tumore sulla base di test con diversi sieri umani (la componente fluida del sangue) e linee cellulari tumorali, rispettivamente. Abbiamo poi implementato un approccio chimico multi-clic per combinare queste due porzioni funzionali nello stesso costrutto supramolecolare», spiega Renaudet. Utilizzando una tecnologia basata su glycoarray (microarray di glicodendrimeri), il team ha effettualo screening e individuato strutture multivalenti (ligandi) con un’ottima affinità e selettività per diverse proteine che si legano ai carboidrati. I partner del progetto hanno eseguito con successo una prova del principio dell’idea. Il primo composto principale di LEGO ha dimostrato la capacità di formare un complesso ternario e indurre fino al 70 % di citotossicità immuno-mediata in vitro contro la linea cellulare M21 del melanoma umano, senza immunizzazione e utilizzando il siero umano come fonte unica di effettori immunitari.

Impatto previsto

La capacità di progettare e sintetizzare molecole che emulano la funzionalità del nostro sistema immunitario rappresenta un grande progresso nel campo. Le metodologie innovative introdotte da LEGO potrebbero aprire nuove strade per l’immunoterapia mirata, dando speranza per opzioni di trattamento sicure ed efficaci utilizzando la chimica sintetica. Un approccio simile potrebbe anche essere utilizzato per trattare le infezioni causate da patogeni (batteriche e virali) per le quali sono disponibili trattamenti limitati.

Parole chiave

LEGO, anticorpi, cellula tumorale, sistema immunitario, glicodendrimero, modulo che si lega al tumore, modulo che si lega agli anticorpi, terapia antitumorale mirata, complesso ternario, immunoterapia mirata, immunochimica

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