Zuckerbasierte, Antikörper rekrutierende Moleküle: eine „süße“ Herangehensweise an die zielgerichtete Krebstherapie
Das Immunsystem ist im Idealfall die beste Waffe gegen Infektionskrankheiten, da es Viren oder Bakterien, die in den Körper eindringen, beseitigt, die infizierten Zellen abtötet und dabei nicht das gesunde Gewebe beschädigt. Die Spezifität und Kraft des Immunsystems, mit der Krebszellen stärker und wirksamer angegriffen werden könnten, hat die Krebsforschung schon länger im Blick. Therapeutische monoklonale Antikörper stellen eine der bedeutendsten passiven Immuntherapien dar, welche die zielgenaue Krebsbehandlung revolutioniert hat. Sie sind auf Antigene – Proteine, die hauptsächlich an erkrankten Zellen exprimiert sind – ausgerichtet und binden diese. Sie setzen verschiedene Mechanismen ein, um den Tod der Krebszellen herbeizuführen. Trotz des Erfolgs liegen bei monoklonalen Antikörpern beträchtliche Einschränkungen vor. „Vollständig synthetische supramolekulare Strukturen, die aus verschiedenen funktionellen Einheiten bestehen, welche sich zeitgleich an die Oberfläche der Krebszellen und natürliche Antikörper binden, bieten eine ausgezeichnete Alternative zur klassischen Immuntherapie mit monoklonalen Antikörpern. Sie können verschiedene Biomarker erkennen, die für die Heterogenität von Tumoren verantwortlich sind, welche sich während der Erkrankung rasch entwickelt“, erläutert Olivier Renaudet, Hauptforscher des ERC-Projekts LEGO. Die Realisierung verschiedener Kombinationen aus Molekülen, die Antikörper und Tumore binden, bietet eine höhere Wahrscheinlichkeit, dass eine größere Population der Krebszellen der Erkrankten erkannt werden.
Manipulation des Immunsystems mit einem Lego-ähnlichen molekularen Ansatz
Das Projekt konnte erstmals synthetische Biomolekularstrukturen, Antikörper rekrutierende Glycerindendrimere genannt, herstellen, die aus optimalen Kombinationen aus Modulen, die Antikörper und Tumore binden, bestehen. „Mit unserem ‚Legoprinzip‘ können einfach synthetische Moleküle hergestellt werden, die die körpereigene Immunabwehr – endogene Antikörper, die im menschlichen Blutkreislauf vorhanden sind – umlenken, um Einheiten wie Krebszellen, die Erkrankungen verursachen, anzugreifen“, erläutert Renaudet. Die Forschungsgruppe brachte verschiedene Ansätze, wie Supramolekularchemie, Molekulartechnik, Biochemie, Immunchemie und organische Chemie, zusammen, um komplexe chemische Verbindungen mit einer nie dagewesenen molekularen Zusammensetzung zu entwickeln. Diese haben bei der Bildung eines ternären Komplexes aus Antikörpern, einem Antikörper rekrutierenden Glycerindendrimer und Zellen eine kraftvolle zytotoxische Auswirkung auf Krebszellen. Das Antikörper bindende Modul heftet sich an endogene Antikörper an, während das Tumor bindende Modul sich eng an spezifische Proteine, die auf der Zelloberfläche des Tumors exprimiert sind, anbindet. Durch die Bildung dieser „Brücke“ ermöglichen die Antikörper rekrutierenden Glycerindendrimere den endogenen Antikörpern, die Tumorzellen zu umhüllen, wodurch diese zerstört werden. „Wir ermittelten zuerst die kraftvollen Antikörper und Tumore bindenden Module aufgrund von Tests mit verschiedenen menschlichen Seren (den flüssigen Bestandteilen des Bluts) bzw. Tumorzelllinien. Dann wendeten wir einen Ansatz aus der Multi-Click-Chemie an, um diese beiden funktionellen Einheiten in einem einzigen supramolekularen Gerüst zu kombinieren“, berichtet Renaudet. Durch den Einsatz der innovativen Glycerinarray-Technik (einem Mikroarray von Gglycerindendrimeren) untersuchte und ermittelte das Team mehrwertige Strukturen (Liganden) mit einer optimalen Affinität und Selektivität für verschiedene Proteine, die Kohlenhydrate binden. Projektpartner führten einen erfolgreichen Machbarkeitsnachweis der Idee durch. Der erste wichtige Wirkstoff des Projekts LEGO demonstrierte die Fähigkeit, einen ternären Komplex zu bilden und in vitro eine bis zu 70 % immunvermittelte zytotoxische Wirkung gegen die menschliche Melanomzelllinie M21 einzuleiten – ohne Immunisierung und unter Verwendung des menschlichen Serums als einziger Quelle von Immuneffektoren.
Erwartete Auswirkungen
Die Möglichkeit, Moleküle zu entwickeln und künstlich herzustellen, die die Funktionalität unseres Immunsystems nachbilden, ist ein großer Fortschritt auf diesem Gebiet. Die neuen Methoden, die das Projekt LEGO einführte, könnten der zielgerichteten Immuntherapie neue Türen öffnen und Hoffnung auf sichere und wirksame Behandlungen mithilfe der synthetischen Chemie wecken. Mit einem ähnlichen Ansatz können auch Infektionen durch Krankheitserreger (Bakterien und Viren) behandelt werden, für die begrenzte Behandlungsmöglichkeiten bestehen.
Schlüsselbegriffe
LEGO, Antikörper, Krebszelle, Immunsystem, Glycerindendrimer, Tumor bindendes Modul, Antikörper bindende Module, zielgerichtete Krebstherapie, ternärer Komplex, zielgerichtete Immuntherapie, Immunchemie